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峡江县属赣江中下游低山丘陵地形,丘陵面积8.4万公顷,占林地面积的98%,土壤多为土层深厚的红黄壤,呈酸性或微酸性,是杨梅生长最为适宜的立地条件。峡江县林业局从2005年开始实施万亩杨梅基地项目,推广优质高效杨梅良种(东魁、荸荠),推行果业标准化、无公害生产,创建生态无公害果园。2006年3月,峡江县玉笥山林场1998年种植的133.3hm2杨梅生产基地被江西省农业厅认定为“江西省无公害农产品产地”,所生产的“玉林”牌东魁杨梅经农业部认证获得无公害农产品标识,并获得国家绿色食品标识。该县在开展杨梅种植管理技术创新进行无公害标准化生产上采取的主要措施如下。
1严格杨梅种植培育技术
1.1制定技术操作规程
依照无公害果品生产标准(NY5201-2004、NY/T391-2000、GB3095、GB4285、GB5084、GB8321.1-6、GB15618),制定了《峡江县无公害杨梅生产技术操作规程》,并印发至各种植户,统一实行标准化管理。
1.2基地选址
选择森林生态环境良好,生物多样性保持较好,森林茂密,空气清新,湿度适宜,方圆3km森林覆盖率达60%以上,土壤、空气、水质环境均达到国家标准规定的一级(类)标准(要求)的区域,离公路干线500m以上,远离城镇居民区、工矿企业、废弃物和废旧物资堆放地及城市生活垃圾污染源,没有或不受污染源影响,并具有可持续发展的生产区域,同时对土壤、空气、灌溉水质进行综合监测。
1.3合理的施肥管理
使用无公害农产品允许的有机肥、生物肥、专用复合肥,适当配合使用无机肥。在生产过程中施肥以有机肥为主,复合肥为补;基肥为主,追肥为补。幼树期施肥以促春、夏梢,争取实现早出梢,迅速扩大树冠为目的,一年中施基肥1次,追肥2~3次,基肥以有机肥为主,如腐熟厩肥、饼肥等,追肥通常使用尿素和三元复合肥。成年结果树每年施2~3次肥,分别为花前肥(1月下旬至2月下旬)、壮果肥(4月下旬至5月上旬)、采后肥(6月下旬至7月上旬)。花前肥以钾肥为主,配合适量氮肥。一般株施焦泥灰15~20kg或硫酸钾0.5~1.0kg,如花量多,可在上年11月施下,以迟效肥为主,株施草木灰或堆肥或腐熟栏肥15~20kg,加硫酸钾0.5~1.0kg。树势弱的加施适量尿素。采后肥以有机肥为主,配合少量速效肥料,株施草木灰或堆肥或腐熟栏肥或饼肥2kg加焦泥灰10kg,树势强的,结果少的,可不施采后肥。壮果肥要看树施,挂果较多的,可株施硫酸钾1kg;对树势弱可根外追肥,用于快速补肥或补给微量元素,喷施时间宜选择阴天或傍晚。一般选用喷施宝,高效复合稀土液肥等,采前40d禁止喷施任何叶面肥。
1.4整形修剪
杨梅的树形以自然开心形为好,树体高度控制在3m以内,主枝3~4个,主枝与主干的角度45°以上。主枝上配备不同方位的副枝3~4个,副主枝上培养结果枝群。结果枝以5~15cm的中短结果枝结果最好。以春梢和夏梢为主要结果母枝。根据这些特性,修剪分2次进行。第一次在采果后,即7月上、中旬进行,促发夏梢,控制晚秋梢,加快花芽的形成,以大枝修剪整形为主,不剪小枝,锯除顶部直立枝、交叉枝、拖地枝、密生枝。7~10月不搞修剪,以控制晚秋梢。第二次修剪要看树势定时进行,对强树早剪、弱树迟剪,强树在11月份剪,主要是促进枝梢老化粗壮,增强花芽发育,弱树在翌年2月下旬到3月上旬剪,过早易受冻害,过迟影响开花,以小枝疏删修剪为主。
1.5病虫害防治
严禁使用高毒、高残留、具有“三致”(致癌、致畸、致突变)作用以及影响杨梅质量的农药。推广使用防治病害的农药主要有石硫合剂、多菌灵可湿性粉剂、“402”抗菌剂;防治虫害的主要有杀灭酯乳剂、潜克可湿性粉剂、机油乳剂等低毒低残农药。病虫防治1a不超过5次,少的1~2次。关键是病害预防在前,虫害在初孵幼虫盛期重点防治。根据森林食品的要求和杨梅无果皮的特性,禁止采前40d使用任何农药及叶面肥,确保果品质量达到无公害农产品标准。
2产品质量管理
2.1采摘
各类下肢动脉疾病是血管外科常见病,发病率高。其诊断及治疗均要借助于数字减影血管造影来完成[1,2],而步进血管造影技术是目前较为先进的造影方法[3,4]。我院使用这一方法诊断治疗32例病人,均取得良好效果。
1资料与方法
1.1一般资料全组32例患者中,男21例(占65.6%),女11例(占34.4%);年龄17~86岁,平均61.5岁。其中18例患者有间歇性跛行,7例有静息痛,3例有下肢溃疡及坏疽,5例有局部肿胀压痛,10例有高血压史,3例有糖尿病史。
1.2仪器采用SIEMENSmultistar心血管造影机,C臂床及40cm影像增强器,SIEMENSFluorospotH影像处理系统,MarkVProVis高压注射器,KODAK2180激光相机。
1.3方法病人仰卧于床上,双腿下中间放置标尺,以便造影后校正测量血管病变部位的大小。保持双腿并拢,用固定带固定膝盖。双下肢动脉造影选一侧股动脉穿刺,单侧造影选健侧股动脉穿刺,采用5~6F导管,在透视下将导管送至髂总动脉上或目的位,近端作为步进造影起始位。调整影像增强器与球管距离为最大,患者肢体靠近影像增强器,确保双下肢动脉全在显示范围内。将C臂移至起始位后准备高压注射器,双侧造影以6~10ml/sec速度注射40~60ml造影剂,压力300~500PSI;单侧造影以3~5ml/sec速度注射20~40ml造影剂,压力150~300PSI,造影剂选用76%泛影葡胺或欧乃派克,均用生理盐水稀释。在采集菜单中选PERI模式,起始位透视2s以上以便测试曝光条件,调整遮光器及半透遮光片,按下操纵杆按钮使C臂前进一步,重复上述操作使C臂分次步进定位,适时插入分腿遮光片,直到肢体造影结束位,再按下曝光手闸或脚闸,C臂向反方向步进并自动在不同部位采集蒙片,待C臂返回起始位后高压注射器自动开始注射,持续按住曝光手闸或脚闸,观察监视器上血管造影剂充盈图像,适时按动手闸步进按钮,C臂前进一步,重复上述操作直至步进采集减影图像结束。
图像后处理选PERISCROLL显示自动拼接方式,AUTOSEW自动拼接,PERISCENE图像分别回放;选PERISEW进行手动拼接,操纵杆上下移动,改变重叠部分的大小,按下按钮,移动操纵杆改变接缝的位置,使图像拼接最佳。
2结果
步进下肢动脉造影32例显示,下肢动脉硬化闭塞症27例,其中完全闭塞11例(图1),不完全闭塞16例(图2),动静脉瘘3例(图3),血管畸形2例(图4),(每图均取自步进全程图像中的病变部分图像)。32例中24例(占75.0%)图像质量较佳,病变部位清晰,达到诊断目的。3例(占9.4%)病人下肢移动而使图像产生移动模糊。2例(占6.3%)遮光片调整不合理使图像曝光不足。3例(占9.4%)步进启动时机不精确使图像拼接不佳。图1双侧步进造影显示股动脉下段完全闭塞,经侧支循环灌注使闭塞远端动脉显影图2单侧步进造影显示股动脉及其分支多发狭窄,管壁毛糙,不规则图3单侧步进造影显示大量含造影剂血液经动静脉瘘充盈于迂曲股深、浅静脉图4单侧步进造影显示股动脉、股深动脉、旋股外侧动脉细小分支迂回增多,造影剂集聚3讨论
步进数字减影技术目前装置有两类:一类是在注射造影剂的同时通过控制C臂的运动时间,使其与被检部位的血流速度同步来获得要检查血管的全程减影图像。另一类是通过控制导管床运动速度追踪血管造影剂充盈而获得全程减影图像[5,6],但后者由于是在床运动中采集图像,因此血管减影图像略逊于前者。该两种方式均能一次注射造影而获得血管造影全貌,从而解决了下肢动脉血管行程长,增强器视野小,需要多次曝光系列和多次造影的矛盾。从X线受照辐射剂量和造影剂用量上有很重要的意义。
通过本组32例下肢动脉步进血管造影,笔者体会造影成功的关键在于造影前的准备,包括病人下肢的固定,蒙片的采集,减影采集方式,造影剂注射参数,减影采集方式,以及造影中C臂的移动与下肢动脉血流同步。
病人准备:造影剂的刺激常产生下肢剧痛及血管痉挛,引起下肢移动。本组3例由于此种原因引起减影图像模糊,因此必须用固定带固定下肢,造影剂浓度控制在40%左右或用非离子造影剂以及血管活性药物的应用等,以便消除或减轻这一不良反应。
蒙片采集:蒙片采集好坏将直接关系到减影后图像的质量,因此要求双侧下肢尽量靠近增强器,球管与增强器的距离为最大,以便使双侧下肢都在显影范围内,合理调整遮光及半透遮光片,并适时插入分腿遮光片,使每一蒙片曝光准确,确保与造影时曝光一致,另外蒙片采集常规可分5段,分别为盆腔、大腿、膝部、小腿、踝部,必要时可延长1~2段。本组2例由于蒙片采集时曝光不足,噪声增加,使膝部以下动脉显影不清。
造影剂注射参数:双侧造影时,造影剂总量、每秒流速及压力均要增加到单侧造影时的1倍左右。另外,根据动脉病变的类型,选择合适的高压注射器参数,以使血管充盈良好,图像清晰,如血管伴动-静脉分流时注射速率10ml/s,血管无明显改变时注射速率8ml/s,轻度阻塞性病变注射速率6ml/s,严重阻塞性病变注射速率4ml/s。
减影方式:使用脉冲方式采集图像,以获取较强的射线剂量及较高的图像信噪比。另外,由于每段流速不同,因此合理选择采集帧率从上至下依次为3F/S,3F/S,2F/2,2F/S,1F/S较佳。
C臂移动:由手控按钮完成C臂的移动,主要保证其移动与血流速度同步。下肢动脉显影图像拼接是否良好与其密切相关,一般当造影剂充盈至每步图像的2/3时,启动手控按钮,血管拼接成功率较高。另外,由于不同类型的血管病变对动脉血流影响很大,如有动静脉分流疾病时血流速度明显加快,则每步启动加快;而动脉阻塞性疾病血流速度明显减慢,则每步启动减慢。因此,合理控制C臂每步移动时机,实际操作经验尤其重要。本组3例由于步进的时机没有完全掌握好而使下肢动脉拼接不完全。
实际造影中,往往在步进数字减影的基础上为更明确病变性质,可做局部血管造影。对一些下肢动脉急性栓塞,步进数字减影可减少造影的盲目性,步进数字减影路径图对下肢动脉疾病的介入治疗有很重要的参考作用。
【参考文献】
1裴玉昆.周围血管学.北京:北京科学技术出版社,1993,45-68.
2GuthanerDF,etal.EvaluationofperiphevalvascularDiseaseUsingDigitalSubtractionAngiography.Radiology,1983,147:393.
1形态特征及分布
楠木属樟科,是国家Ⅱ级重点保护野生植物。分布于四川、贵州、湖北、湖南(九山)、云南、广西等。在长江以南各省(区)以至台湾省均可栽培。其中,贵州省的楠木则主要在黔东南州分布最广,黎平、锦屏、从江、榕江与剑河等县均有分布。
2生物学特征
楠木在幼龄期,顶芽发达,顶端优势明显,主干端直茁壮,侧枝较细短,冠层厚而密,整个树冠呈尖塔形。及至壮年期,随着高生长的减慢,侧枝的扩展,树冠变为钟形,但冠层仍较厚。幼树的顶芽一年形成3次,抽3次新梢,即冬芽-春梢-夏芽-夏梢-秋芽-秋梢。一般春梢生长慢,夏梢和秋梢生长快。特别是在6月上中旬(夏梢期),顶梢10d可增高30~40cm,平均日生长达1.50~2cm,为全年生长的最高峰。8~9月也有一次生长高峰,但不如前者快,两次高峰的生长量,占全年高生长总量的70%以上。胸径生长主要是在5~11月,其生长量占全年总生长量的70%~90%。据解析木资料(福建三明):一般天然生楠木,初期生长甚缓慢,20年生,高和胸径的生长量仅5.60m和4.10cm,至60~70年生以后,才达生长旺盛期。楠木树高生长以50~60年最快,胸径以70~95年最快,材积以60~95年最快。特别是材积,60~95年间的生长量占树干总材积生长量89%,90~95年间生长量,占树干总生长量25.50%。表明楠木具有后期生长迅速的特性。但在人工林中,楠木初期生长则远较天然林生长迅速。13年生的人工林与20年生的天然林相比,则人工林胸径、树高和材积的年平均生长量,分别比天然生长快3倍、2.30倍和7.10倍。楠木幼年期根系生长发育较好,主根能深入土壤下层,侧根数量也较多。
楠木系耐阻树种,适生于气候温暖、湿润,土壤肥沃的地方,特别是在山谷、山洼、阴坡下部及河边台地,土层深厚疏松,排水良好,中性或微酸性的壤质土壤上,生长尤佳。深根性树种,根部有较强的萌生力,能耐间歇性的短期水浸。寿命长,病虫害少,能生长成大径材。
3造林技术及栽培要点
3.1造林技术楠木4月开花,种子成熟期在“小雪”前后,果皮由青转变为蓝黑色,即达成熟。采种选20年生以上的优良母树,用钩刀或高枝剪剪下果枝,采取果实。采集的果实,要及时处理,处理的方法是将果实放在箩筐或木桶中捣动,脱出果皮,再用清水漂洗干净,置室内阴干,切忌曝晒,水迹稍干,即可贮藏。一般100kg果可出种子40~50kg。种子纯度92%~99%,千粒重200~345g,场圃发芽率达80%~95%。种子含水量较高(20%~40%),容易失水开裂,子叶发霉,丧失发芽力,因此,处理好的种子须马上用潮湿河沙倒分层贮藏。如需催芽,可贮放在温度较高或有阳光照射的地方,这样“立春”前后种子开始大量萌动,用来播种能提早数天发芽。
楠木幼苗初期生长缓慢,喜阴湿,宜选择日照时间短,排灌方便,肥沃湿润的土壤作圃地。土质粘重,排水不良,易发生烂根;土壤干燥缺水,则幼苗生长不良,又易造成灼伤。播种从“大寒”至“雨水”均可进行。播种前,圃地要施足基肥,整地筑床要细致。一般用条播条,条距15~20cm,条宽6~10cm。每亩播种量15~20kg。播后覆盖火烧土1~2cm,再盖草或锯屑、谷壳,以保持苗床湿润。幼苗出土后,要及时进行除草、松土、施肥和灌溉。在平地育苗,由于日照时间长,地表温度高,在暑天,易遭日灼为害,因此尚需给以适当遮荫。但据福建三明莘口林场试验,选背阴圃地,适当提高留苗密度,使床面保持一定的覆盖,不遮荫亦可避免幼苗灼伤。间苗应分期进行,要量少次多。7月苗高达10cm左右时,即可定苗。每亩留苗3万株。8~10月为楠木幼苗速生期,在此期间,应加强苗圃水肥管理,以加速苗木生长,提高苗木质量。11月份还有部分植株抽梢生长,因此在苗圃后期管理中,要注意不使幼苗越冬时受冻害。1年生壮苗造林比2年生苗造林效果好。一些生长细弱的苗木,可留圃一年再造林。
3.2病虫防治
3.2.1鼻虫的防治。
鼻虫:以幼虫钻蛀嫩稍为害,使被害梢枯死。据调查:为害严重的,被害株数可达69.10%,早口密度为16.50头/株,平均每株被害梢数占平均每株总梢数5.10%。成虫体长圆柱形、漆黑色。体长5.20~7.50mm。喙长约2mm。前胸背板有鲨鱼皮状突起。鞘翅各有10行刻点,前足腿节上有一强大的刺。幼虫:体乳白,老熟幼虫长5~8mm,头部黄褐色。蛹体淡黄褐色,长6~8mm,头部及前胸背板浅灰色,有许多褐色圆圈、腹部有许多小刺列,腹末有刺状突起二个。
一年一代,以成虫越冬。于3月份楠木抽梢时,成虫产卵于新梢中,卵孵化后,幼虫在当年新梢中蛀食为害,蛀道长10cm左右。幼虫期3月底到4月中旬,幼虫成熟后即在嫩梢基部的蛀道中化蛹,5月中旬成虫开始羽化,成虫期长,直到次年3月份产卵后死亡。
防治方法:在3月份成虫产卵期及5月中下旬成虫盛发期用621烟剂熏杀成虫,每亩用药0.50~1kg。在4月上旬用40%乐果乳剂400~600倍液喷洒新梢,可杀死梢中幼虫。
3.2.2灰毛金花虫的防治。
灰毛金花虫:以成虫啃食嫩叶、嫩梢及小叶皮层,严重的可使嫩梢枯萎。被害株率达80%以上。最多被害株有虫50多头。成虫体黑色,密被灰白色毛,外观呈灰白色。体长5~7mm,触角线状,鞘翅近肩角处有一瘤凸起,翅面有许多不规则的颗粒状突起,并有三条隆脊。3月底到6月份均有成虫出现,4月中下旬为盛发期。
防治方法:在4月下旬用621烟剂熏杀成虫,每亩用药0.50kg。
3.3栽培要点用种子繁殖。果实采收后,搓去外果皮,种子有油质,寿命短,阴干后即可播种。若次年春播,需用湿沙贮藏。幼苗期需遮荫,当幼苗长成真叶即可间苗或移植,一般1年生苗即可出圃造林。如绿化用大苗,可换床培育3~5年。大苗栽植,必须带土团,并剪去部分叶片。栽植时要选择温暖湿润、土壤肥沃的环境。
4保护价值与保护措施
4.1楠木珍贵的原因木质坚硬耐腐,寿命长,用途广泛;产地范围小,主要分布于四川、贵州、湖北和湖南等海拔1000~1500m的亚热带地区阴湿山谷、山洼及河旁;生长缓慢,成为栋梁材要上百年。
4.2保护价值楠木有三种:一是香楠,木微紫而带清香,纹理也很美观;二是金丝楠,木纹有金丝,是楠木中最好的一种,更为难得的是,有的楠木材料结成天然山水人物花纹;三是水楠,木质较软,多用其制作家具。
楠木常用于建筑及家具的主要是雅楠和紫楠。前者为常绿大乔木,产于四川雅安、灌县一带;后者别名金丝楠,产浙江、安徽、江西及江苏南部。楠木的色泽淡雅匀称,伸缩变形小,易加工,耐腐朽,是软性木材中最好的一种。
4.3保护措施
4.3.1健全法律法规,制订有效保护措施,严禁砍伐,提倡木材综合利用和节约使用木材,鼓励开发、利用木材代用品;鼓励植树造林、封山育林,扩大楠木覆盖面积。
4.3.2积极进行抚育管理,防治病虫害,保护好现有资源。根据国家和地方人民政府有关规定,对集体和个人造林、育林给予经济扶持或者长期贷款;
4.3.3大力开展育苗造林,扩大栽培范围,特别在植物园、公园应大量栽培,可有效地保护这一物种。国家对森林资源实行保护性措施:
固体分散体(soliddispersion,SD)是指固体或液体药物以微粒、微晶或分子状态高度分散于固态载体中所构成的分散体系[1]。固体分散技术应用于药物研究的历史可追溯至1933年,当时丹麦Ferrossam制药公司首次应用氢化植物油为分散载体,以乙醇为溶剂制备了维生素AD滴丸[2]。固体分散技术的出现为改变药物的溶出行为提供了一种很好的方法,已成为改进制剂、发展现代剂型的一个基本手段。该技术不仅为解决难溶性药物的溶解性差和生物利用度低提供了解决途径,而且有利于制备高效和速效的制剂;也可将水溶性药物以水不溶性载体、肠溶性材料或脂质材料等为载体制成长效缓释和控释制剂[3~7]。
近20年来,固体分散技术在制药领域中的应用不断扩大,对我国传统中药的开发与进步也起到了重要的促进作用,目前已经成功用于中药剂型改革,其中尤以中药滴丸的研制和产业化成果显著。本课题组通过对水飞蓟素滴丸和五仁醇固体分散体等的系统研究,对固体分散技术应用于中药给药系统进行了研究。
1固体分散技术在中药给药系统中的应用
中药有效成分多为难溶性,存在一定的溶出吸收障碍,为达到理想疗效往往需要增加服用剂量。通过选择适宜载体,使药物以微晶等形式分散在载体中,促进有效成分溶出,对提高药物的生物利用度、降低服用剂量具有重要意义。
1.1改善难溶性药物的溶出水飞蓟素(Silymarin)为传统的保肝护肝药,系从菊科植物水飞蓟果实中提取得到的黄酮类化合物。目前临床上使用的水飞蓟素制剂主要有片剂、胶囊等固体制剂和注射剂等,均不同程度存在溶出差、生物利用度低的问题[8]。以水飞蓟素为例,系统研究了固体分散体对中药难溶性成分溶出行为的影响。
采用水溶性载体材料制备固体分散体是近年来研究较多的增加药物水溶性的方法。在实验中,选择水溶性基质聚乙二醇类作为主要载体,以溶出度为指标,对滴丸的处方和制备工艺进行了优化。根据优化结果,简单工艺过程如下:将处方量原料过100目筛,加入80℃熔融的以PEG6000为主的基质中;搅拌均匀,保温滴制。
按上述方法制得的滴丸丸形均匀,溶出试验表明,水飞蓟素滴丸溶出快于其他市售产品(图1)。将溶出数据按Weibull分布模型进行处理,得到水飞蓟素滴丸、益肝灵片及利加隆胶囊的溶出度参数(表1),结果表明,以熔融法制得的水飞蓟素滴丸的溶出速度和程度均高于市售剂型。图1滴丸与对照制剂的溶出情况(n=3)表1不同剂型的溶出度参数
1.2提高药物的生物利用度药物的生物利用度与分散状态密切相关。笔者以大鼠为实验对象,研究了水飞蓟素滴丸和益肝灵片大鼠体内药物动力学行为。由血药浓度-时间曲线可看出,水飞蓟素滴丸的生物利用度为益肝灵片的2.074倍。同时,峰浓度和达峰时间也有一定提高,实现了速效、高效的目的(图2)。
图2水飞蓟素滴丸和益肝灵片的药时曲线1.3改善物料性质中药提取物粘稠不易制成其他剂型,可采用适宜方法制成固体分散体,改善物料的性质,从而可顺利制成其他剂型。五仁醇为五味子核仁的醇提取物,是临床常用的肝胆疾病辅助治疗药物。由于五仁醇中含五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等木脂素类成分,均为脂溶性、极难溶性化合物,提取分离困难,临床给药体积大,生物利用度低[9]。笔者考察了不同分散介质和载体用量对固体分散体的影响,选择了PVPK30为载体,以溶剂法和冷冻干燥法结合,制备五仁醇固体分散体,极大改善了五仁醇提取物的性质(图3)。相对生物利用度计算结果也表明,大鼠灌胃五仁醇固体分散体后五味子乙素的生物利用度较普通胶囊约提高了1倍,提示五仁醇固体分散体不但改善性状,同时引起剂量-效应关系的改变,为降低五仁醇用药剂量提供了可能。
1.4增加药物的稳定性中药挥发性成分的逸失一直是中药制剂过程中的难点。初步的研究结果表明,将挥发油制成脂溶性载体为主的固体分散体,可减少该类成分的挥发逸散,增加制剂的稳定性。
2中药固体分散体研究方法与质量评价
药物在固体分散体中的分散状态是质量评价的重要项目。物相评价常用热分析法、X-射线衍射法、红外光谱测定法、显微镜法以及平衡相图法等,常结合体外溶出度及体内生物利用度来评价。中药固体分散体的评价与西药固体分散体的评价方法基本相同。但由于中药成分的复杂性,对其全面评价方法与指标尚需进一步研究。笔者选择上述常用方法对制备的水飞蓟素滴丸的物相系统进行了综合评价。
2.1热分析法热分析法有差示热分析法(DTA)和差示量热扫描法(DSC)。固体分散体中如有药物晶体存在,则有吸热峰存在,药物晶体存在越多,吸热峰面积越大。本实验用DSC法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇类载体,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸(图4)。由图可以看出,滴丸中的药物扩散要比在玻璃态时快的多。至于这个现象的出现对药物的释放速度和释放量有多大的影响还需要进一步的实验研究。
2.2X-射线衍射法X-射线衍射技术可以用来了解固体分散体的分散性质。本实验用X-射线衍射法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸。结果表明,固体分散技术可以使药物的结晶度大大降低,显著改善药物的分散状态(表2)。表2实验各样品的出峰情况
2.3红外光谱测定法红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。本实验用红外光谱法检测了水飞蓟素原料,聚乙二醇,按照滴丸的比例混合的水飞蓟素和聚乙二醇的物理混合物和水飞蓟素固体分散体滴丸(图5)。由图5可以看出,固体分散体的峰强度较水飞蓟素相同位置的峰强度小,表明在滴丸中水飞蓟素的分散状态较好。图5聚乙二醇、物理混合物、水飞蓟素滴丸和水飞蓟素的红外图谱
3中药固体分散体研究难点及发展趋势
3.1完善理论基础目前对中药固体分散体的研究大多限于表面,载体与药物的关系、制备方法、成形、溶出机制及物质状态方面的理论研究不够深入。在处方和制备工艺研究中多凭经验,缺乏理论支持。由于中药成分复杂,在借鉴化学药物固体分散体理论的同时,应考虑中药成分的特殊性,深入研究固体分散体成型理论稳定化方法,寻找可行的参数计算方法为中药固体分散体的研究提供理论指导,如Greenhalgh等采用Hildebrard溶解参数法,通过考察药物与载体的相容性,选择适宜的载体,增加稳定性[10]。通过基础理论的完善,减少工作中的盲目性和重复性,提高开发效率与产品质量。
3.2开发新型载体固体分散体的制备所用的载体量较大,药物所占的百分比不高(小于1:1.5),因而应用于较大剂量的药物尚有一定困难。中药处方往往剂量较大,使得固体分散技术在中药领域中的应用受到了很大的限制,亟待有载药量大、能够促进固体分散体的稳定性提高的新型载体的出现。界面活性剂与自我乳化剂可作为基质的新来源,也可加入一般基质中以改进其质量。诸多研究也对新型载体应用于固体分散体的制备和改进作了尝试。如黄华等将表面活性剂吐温-80应用于葛根素PVP3800固体分散体的制备[11]。翟光喜等以磷脂、PVP或PEG4000制成的槲皮素固体,提高了主药的溶解度与稳定性[12]。随着新的载体材料的不断出现及固体分散技术的不断发展,这一新型制剂技术必将会更加广泛地应用于中药制剂的开发和生产。
3.3新型生产设备的研究固体分散体的制备方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、喷雾干燥法(冷冻干燥法)等。目前这些方法的研究探索多为实验室规模,与大规模生产尚有一定距离。要使实验室产品能够顺利产业化,需要结合机械、车间设计等因素,加大产业化力度,切实为我国中药产业的发展起到促进作用。目前中药固体分散体中,滴丸制剂产业化较为成功,成果显著。在全国已经有近百条生产线,生产工艺成熟,产品质量稳定。不足之处是存在丸重限制(<70mg),因而大处方中药的应用尚有一定限制。大滴丸(>100mg)设备的开发研制,将扩大滴丸剂的适用范围,促进中药固体分散体的发展,使其更能遵循“君臣佐使”的平衡机制,全面兼顾疾患病因、病机的对症,充分发挥中医药的特点。
3.4增加固体分散体的稳定性固体分散体在贮存中的老化现象也是限制其广泛应用的一个主要因素。一般认为用熔融法制备的固体分散体中,一部分药物以分子状态分散形成固态溶液,过剩的药物以何种形式存在很大程度上依赖于制备方法。药物可能全部或部分形成过饱和溶液、无定形或微细晶形,过饱和溶液和无定形物慢慢老化,析出结晶。同样,一些载体在固体分散体中呈现热力学不稳定性,随时间而变化。用溶剂法制备的固体分散体也存在老化现象。
人们对固体分散体的稳定化方法进行了广泛深入研究,一般认为可通过降低药物浓度、选用较低的温度时溶解度也较大的载体以及严格防潮等方式来增加固体分散体的稳定性[13~15]。
3.5开发功能性固体分散体随着新型载体和新型设备的开发,选用新型载体、混合载体,探索制备定向性、靶向性的缓释和控释固体分散制剂,将更大程度上促进中药制剂的发展。
4结语
中药制剂是中药产品的最终表现形式,制备符合现代药品“三小三效三方便”原则的现代中药制剂,是现代中药研究的主要内容之一。固体分散技术作为一种新型给药系统的优越性显而易见。通过固体分散技术,改善物料性质,增加难溶性中药有效成分或有效部位的溶解度,提高中药制剂的生物利用度,对促进中药剂型进步和中药资源的合理充分利用具有重要意义。研究固体分散体新的制备方法,解决固体分散体老化和稳定问题等将是今后固体分散体研究的新课题。随着固体分散技术的发展和我国中药现代化的巨大进步,固体分散技术将成为设计现代中药剂型、改进药物有效性、安全性和稳定性的重要有效手段。
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