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1.2沈婵娟等通过比较茯苓醇提物、空白血清和含药血清的HPLC图谱,结果显示雌雄大鼠入血成分略有差异,雄性大鼠含药血清中有11种移行成分,其中6中为原型药物,5中为代谢产物,雌性大鼠含药血清中有9种移行成分,其中5种为原型药物,4中为代谢产物,提示药物代谢存在性别差异。
1.3黄柏中16个成分入血,7个以原型药物存在,9个为代谢产物,初步确定巴马丁和小檗碱为黄柏的主要入血成分。
1.4谢长等对菝葜抗炎活性部位进行血清药物化学研究表明,菝葜提取物含药血清中发现了45种入血成分,另发现新妇苷、黄杞苷、白藜芦醇、槲皮素为主要入血成分,即可能为菝葜抗炎活性部位的药效物质基础。
1.5雷公藤提取物给药后24h内血中先后出现了8个移行成分,其中5个为原型药物,2个为代谢产物,1个为血清固有产物。雷公藤为8个入血成分之一。没食子酸的研究表明,给药后血清中确定5个血中移行成分,4个为原型成分,另外1个入血成分则可能是某种化学成分的代谢产物。4个入血成分可能为没食子的体内直接作用物质,3种含药血清中均含没食子酸,提示没食子的作用物质可能是没食子鞣质在体内降解后的没食子酸。
1.6程星烨等采用LC-MS/MS对延胡索活性部位入血成分进行研究,通过对保留时间比对、离子碎片解析等综合分析,坚定了9个入血成分均为原型成分,同时也发现部分生物碱是以葡萄糖酸醛结合物的形式存在。
1.7龙血竭给药后在含药血清中发现6个入血成分,其中5个都属原型成分,分别为,3,4'-二羟基-5-甲氧基二苯乙烯、剑叶龙血素B,4'-羟基-4,2'-二氢查耳酮(新化合物)、剑叶龙血素A和龙血素B;1个可能为原型成分或代谢产物。此外,还有学者对金银花、防风、五味子、乌药、羊藿等药材进行了血清药物化学研究,为深入研究中药药效物质基础和阐明作用机制奠定了一定的基础。
2血清药物化学在中药复方物质基础方面的研究现状
2.1对当归芍药散的研究表明,给药后大鼠入血成分中有7个被确定为原型吸收、1个被确定为代谢产物吸收,并发现当归芍药散的药效成分可能为芍药苷磺酸盐、芍药内酯苷、芍药苷、阿魏酸、川芎内酯I、藳本内酯和丁烯酜内酯。
2.2郭辉等对大黄附子汤的研究表明,给药后发现18个入血成分,其中初步确定4个为原型成分,14个为代谢产物,血中移行成分主要来源于大黄和附子两味君药,复方中的芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、细辛脂素均以原型形式直接吸收入血,初步推测其为治疗寒积腹痛的药效物质基础。
2.3地黄饮子研究表明,给药后家兔血清中9个入血成分,其中2个为原型成分,7个为代谢产物,这些分别来源于五味子、远志、石菖蒲、巴戟天、山茱萸、肉苁蓉、附子和麦冬。
2.4复方贞术调脂胶囊研究表明,给药后血清中发现有28个药源性成分,其中10个为原型成分,18个为代谢产物。体内药效物质并非体外成分的简单相加,经体内生物转化和选择性吸收,体外主要成分巴马汀和小檗碱在体内经代谢后含量明显降低,而丹酚酸A和丹酚酸B等含量较高的物质在实验中未被检测到。
2.5生脉散的研究表明,给药后血清中产生18个血中移行成分,利用质谱数据表征血中移行成分的结构,其中13个为原型药物,5个为代谢产物,推测他们有可能为生脉散的体内直接作用物质。
2.6吕永海等采用RRLC-Q-TOF/MS检测到复方丹参片的入血成分,14个原型药物和8个代谢产物,其中丹参醛、丹参新醌B、丹参素的糖结合物(M1)和丹参新醌B的甲基化产物(M8)等是利用LC-MS首次在大鼠体内检测到。利用UPLC-Q-TOF/MS鉴定了心肌缺血大鼠血浆中的22个生物标志物,其中7个标志物出现在嘌呤代谢途径中,丹参酮ⅡA和丹参酚酸B分别具有调节钙离子通道和抑制肾上腺素β受体的作用。此外,对灯盏细辛提取物、芍药甘草汤、舒胸片、四逆散、酸枣仁汤、三黄泻心汤、大承气汤等的血清药源性成分的研究初步明确了复方中众多化学成分在体内的吸收情况,为中药是我药效物质基础研究奠定了一定的基础。
3血清药物化学在其他领域的应用
近些年,药食同源的中药材成为我国功能性食品的资源宝库。血清药物化学在寻找食品功能因子和功能性食品功效物质基础的研究方面起到了很大的作用。功能食品中的功能因子,与药物中的药效活性成分基本类似,因此中药血清药物化学的研究方法也可以应用到药食同源的中药材食品功能因子的开发,同时,该法较之传统的研究方法,血中移行成分比原药的化学成分减少了很多,这在很大程度上降低了研究的难度,提高了研究的针对性,也节约了研究成本,为我们的功能性食品研究提供了新的思路。此外,孙志翠等人提出,借鉴“中药血清药物化学”研究思路,运用化学分析分离方法,观察给药后进入脑脊液的化学成分,通过关联透过血脑屏障的移行成分与中药复方的药理效应,来阐明药物透过血脑屏障来发挥作用的物质基础,这一方法的引入为中药复方体内的药代动力学研究开辟了了新的道路,为中药物质基础的研究迈了新的一步。
4研究中药血清药物化学的意义
4.1促进了中药血清药理学和中药药代动力学发展
中药血清药理学是一种离体的实验方法,是指给动物服药后,再取经消化、吸收、分布,代谢和排泄等体内过程的含药血清作为药物源进行药理学实验的方法。在实验中受到的影响因素较多,结果重现性低,引入血清药物化学的方法,可以根据给药后入血成分和血清HPLC指纹图谱的变化规律,消除不利的因素,采取合理的实验方案,利用化学分离技术有效的集合入血成分。药物动力学是应用动力学的基本原理,定量的描述药物通过各种途径进入人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律。应用血清药物化学可在众多的复方成分中富集入血成分,形成有效成分群,从而更加清晰,全面的阐释复方中药效物质在体内经时量变化过程和药代动力学模型,探讨药物动力学参数与药物效应之间的关系,研究药物制剂体外的动力学特征与动力学之间的关系,也可以推测体内药量与时间的关系,以药物动力学参数定量的描述药物在体内的变化规律。
4.2建立中药及复方的质量标准
建立既符合中医药特色、又能走向国际的中药质量标准体系,是中药实现现代化、标准化的关键。中药成分复杂,进入血液的成分才是起效的根本物质。因此通过指纹图谱模式结合中药血清药物化学方法,同时以中药复方中的主要成分和血中移行成分均为指标,既能合理地评价复杂的中药复方的稳定性和真实性,也可以更真实全面的体现中药多途径多靶点的作用特点。
4.3有助于阐明中药复方的配伍机制
配伍是中药在临床应用的特点,通过配伍可增强疗效,降低毒副作用,扩大适应范围,改变药性药味以适应病情需要。按照配伍变化的发生部位,分为药物进入机体前由其理化性质的改变所引起的,称之为体外配伍变化。体内药物相互作用主要表现在药物再吸收、分布、代谢与排泄过程中产生的协同、拮抗或毒副作用。利用现代科学方法和先进的技术,通过中药血清药物化学方法可以全面分析复方的血中移行成分、确定复方的药效物质,阐明有效成分的体内动态变化和成分间相互作用及消长规律的研究,能够在一定程度上科学地诠释复方的配伍规律。
二、技工院校药物化学教学如何采取因材施教的策略
1.针对学生性格特点,先育人再教书英国思想家欧文说过:“教育人就是要形成人的性格。学校不仅对学生传授文化科学知识,进行政治思想教育,还促进学生性格的形成和发展”。由此可见,学校在人的性格形成中起着重要作用。教师的教育态度、师生关系和学生在集体中的地位等都将对学生的性格产生影响。学生在学校形成良好的品行,就能顺利地走向社会。因此无论学校还是教师,育人的重担都将超过授业解惑。既如此,我们承担学生教育任务的广大技工院校的老师就不能只教书、不育人,也要像班主任那样,在学生的性格改造和习惯养成方面下一番工夫,多与学生谈心,做他们的知心朋友,更好地帮助他们改造不良习性,养成良好习惯。这样让学生真心喜欢与老师交往、交流,从而慢慢喜欢上药物化学这门学科。
2.教会学生正确的学习方法,让他们不仅会学而且会巧学如构效关系是药物化学学习的重点也是难点,教学中应用口诀教学法可以增加趣味性,方便学生记忆。同时通过口诀可以让学生了解结构改造后的衍生物,拓宽学生知识面。学生在学习构效关系的时候经常会混淆,如果让学生自己对照结构比较简单的构效关系,把几个知识点可以联想乌龟的左手、右手和尾巴进行分类,可以增加学习兴趣,消除药化学习的恐惧心理。比如在学习吗啡的构效关系时,笔者编了口诀:三位甲基变联邦,镇痛成瘾均降低;六位乙酰海洛因,镇痛增加变;七八还原六成酮,镇痛成瘾均增加;十七取代大改变,纳洛酮是拮抗剂。在前期的教学中可以给学生编好口诀,后期的教学中引导学生自己编口诀。
3.培养兴趣,开发教材,探索药化教学新模式我校学生是初中起点的五年制学生,没有经过高中阶段的学习,对理论内容的理解能力比较弱。如果教师一味地讲,忽视学生课堂上的反馈,会使学生陷入茫然状态,打击他们的学习兴趣。长此以往又会使学生陷入学习药物化学课程是为了应付药物化学考试的被动学习中去。针对当前技校生普遍化学基础知识差的现状和药物化学的学科教学特点,重点应从两个方面改进技工院校药化课的教学。(1)不断提高化学知识较差的学生学习药化的兴趣。首先通过多与学生交流,让学生从喜欢药化老师到喜欢药化学科,这是激发学生学习兴趣的长效途径。我们每位教师都应该特别重视,力争做得更出色。其次可以通过图片、资料、投影、电影等多媒体教具和教学手段,开展丰富多彩的课堂教学,将药化课上得生动有趣。第三,不断提高我们的教育水平和教学艺术,用风趣幽默而且动听的语言去讲解枯燥无味的药化知识。第四,从以教师为主体、单向知识传授的教学型教学,转向以学生为主体、教师为主导的师生互动式研究型教学,培养学生的创造性思维。此外,药物化学教学方法和手段的改革不仅是先进设备的使用、软件程序的革新,更重要的是思想意识上的转变。传统的“满堂灌”只会使学生疲于应付、死记硬背,无暇积极主动的思考,久而久之扼杀了他们的创造性思维。所以要树立学生的创新意识,首先要给学生留下思考的余地,鼓励学生的怀疑精神。爱因斯坦曾说过:“提出一个问题往往比解决一个问题更重要,因为解决一个问题也许只是一个数学或实验上的技能而已,而提出问题和新的可能性,从新的角度分析旧的问题,需要创造性的想象力,而且标志着科学的新的进步”。教师的责任在于作为学习的推动者和导向者而不是知识的权威人士,去努力营造民主、平等和探讨的学习气氛。(2)结合本校实际情况和药化教学侧重点加快教材的开发。技工院校要结合学校的专业特点和人才培养方向重点,力争尽快编写出与专业和人才培养方向结合紧密的本校药化课教材,进一步提高学生的学习兴趣。技工院校药化教材的编写,不能比照普通高校的药化教材对知识点面面俱到,而要结合技校学生的实际水平,适当降低难度和深度,在知识的趣味性上多下功夫,把药化课的知识性和趣味性融为一体,编写出一本教师容易教,学生喜欢学的好教材。
我院实验中心现有药物化学实验室、仪器室、准备室各一间,近120m2,能够满足教学实验场地的需求。然而,实验装备陈旧且不足,基本都是老式的机械搅拌器、电热套、水浴锅等,连基础的实验要顺利完成都存在问题。例如,合成对氨基水杨酸钠的实验中,在用水重结晶时,稍微过量的水都使晶体不易析出,这时需要减压蒸除多余水分的基本操作(浓缩)在药物化学实验室都不能完成,影响实验的成功率,进而对学生的学习兴趣产生消极影响。
1.2教学内容孤立
目前,我院开设的药物化学实验均为对理论知识的验证,内容单一、孤立,缺乏连续性、探索性和创新性。每次实验课,教师都会对实验目的、原理、方法、注意事项等进行详细讲解,学生只要按部就班地操作就能顺利完成实验,不需要过多的思考。对实验中出现的异常现象,很少有学生能独立分析原因,而总习惯依赖于教师。现行的药物化学实验教学模式,对学生思维方式和潜力的开发以及综合运用知识能力的培养十分不利。
2改革方法与措施
2.1更新添加常规性实验仪器设备
科学在进步,仪器设备在革新。我院药物化学实验室配备不足,且落后陈旧。不能适应社会对药学人才的培养需求。需更新添加适量实用的仪器设备。在实验室的建设中,本着实用、常规性为原则,如配置磁力搅拌器、旋转蒸发仪、循环水真空泵等常规仪器。
2.2合成实验方式的转变
目前,我院药物化学实验室开展的实验均采用常量法进行,但随着招生人数的增加,用于药物化学实验的药品、试剂、反应溶剂的消耗也随之增加,同时加重了实验室及周边环境的污染。因此,在药物化学实验课中开展微量-半微量实验课,可较大程度地节约化学药品、试剂、溶剂等消耗品的用量,有效地节约实验经费。另外,倡导“绿色化学”和“低碳合成”。
2.3构建药物化学实验基本技能实训体系
实验教学过程中,学生操作不规范,动手能力差,缺乏有机化学实验基本操作基础。针对这一现象,把加强基本技能训练作为实验教学的基础,目的是要学生掌握正规操作,提高动手能力。依据药物化学教学大纲和药学类本科专业认证对药物化学实验的要求,药物化学实验基本技能包含回流、搅拌、液液萃取、蒸馏、分馏、减压蒸馏、水蒸汽蒸馏、普通过滤和加热过滤、结晶抽滤和洗涤、重结晶、熔点测定共11项基本技能,我们以此为基础,构建药物化学实验基本技能实训体系。
2.4构建常规药物制备实验篇
根据药物化学11项基本技能,精心选择常规性药物制备实验,既起到锻炼熟练掌握药物化学实验基本技能,又起到巩固所学药物化学基本知识和基本理论。如从阿司匹林的合成、对乙酰氨基酚的合成、扑炎痛的合成、苯妥英钠的合成、苯佐卡因的合成、盐酸普鲁卡因的合成、磺胺醋酰钠的合成、氟哌酸的合成、氯霉素的合成等经典药物制备实验中精心挑选,从药学院药物化学实验室的实际出发,构建常规药物制备实验篇。
2.5构建计算机辅助药物设计实验篇
随着近年来药学的化学模式逐渐改变为生物-化学模式,药物化学的教学内容融入了较多的生物方面的内容:根据药物作用的靶点、药物与受体的结合、作用机制、药物在体内的代谢,进行新药设计研究。根据药学院计算机辅助药物设计研究室的实际情况,从应用量子化学计算方法进行分子结构优化以及异构化反应研究、生物大分子的分子动力学模拟、MM-PBSA方法研究药物小分子和靶标的结合自由能、基于药效团模型的虚拟筛选、甾体化合物的三维定量构效关系、生物素及其结构类似物与抗生蛋白链菌素作用方式研究等实验章节中精心选择计算机辅助药物设计实验,构建计算机辅助药物设计实验篇。
2.6构建综合性实验实战篇
根据药学院回医药研究的最新成果,从药物化学的角度,结合各届药学学生的培养目标,由教学小组讨论提出课题,构建综合性实验实战篇,并且由学生自主设计完成实验。
药物身份鉴定主要是利用物体识别测试法来验明正身的一个重要的基本测试。其中,质谱法是验明药物身份最为有效可靠的方法,而红外光谱法则是使用次数最为频繁的一种定性分析技术。前者的测试样品必须与标样具有相同的分子量,后者的测量样品的红外吸收光谱需要与标样的已知光谱相比较,确保样品和标样的色谱保留时间差异控制在合理范围内,并综合运用紫外光谱和核磁共振对药物进行身份分析。检验药品质量和活性药物成分的又一重要指标是药物的纯度检测,由于药品的杂质对人体健康危害极大,因而为了避免某些有害化学品影响到药品的安全性,需要采用高效液相色谱法科学检测药物中有机杂质的基因毒性杂质和潜在的有机杂质,从而分辨出药物中的降解产物,实现药物的稳定性、安全性等显示特征。
2、药物的定量检测定量检测
作为一个重要的分析步骤,在医药工业中主要是定量测量和评估测试样品中的药物成分含量、原料药制剂和药物功能活性,充分确定药物定量的准确和精确数值,定量测定药物原料、副产物杂质、降解产物的纯度和中间体的检测。由于高效液相色谱法和毛细管电泳分析技术具有可靠的定量准确度和精度,且具有良好的重现性,因而可采用不同的检测器和色谱柱适用于药物的定量分析。为了有效地实现药物保护,传递和分布药物的流通组织,制备简易性和可靠性的色谱法的放大过程,确保药物脂质体配方的稳定性和一致性,实现准确地检测到活性药物成分的量,科学合理地提高药物纯化分离和提纯方法,使得药物在纯度、产量、成本和纯化时间上都占有优势,进而满足复杂混合物大规模色谱纯化的需求。
3、药物研发的参考标准
药物研发的参考标准主要是药物的身份鉴定和药物的纯度、定量检测,美国的药物和食品管理局将严格表征的高纯度化合物和高度表征的药物、杂质、辅料、药典试剂、降解产物和性能校正剂标本作为参考标准材料。获得有效结果的关键因素是美国药典参考标准材料的质量和纯度,因而参考标准材料的用途大致分为用于确定活性药物成分和盐的效能和纯度的定量;用于药物的身份鉴定和验证活性药物的成分、过程杂质以及降解产物的定性;用于确定药物定量方法、定性和仪器,进而分辨药物杂质的性能。药物研发的参考标准主要有药典和非药典这两种。其中药典主要包括美国药典、日本药典和欧洲药典;非药典主要包括合同制造商、自制参考标准的用户和化学供应商。这是监管机构药物研发参考标准的首选,因而必须严格按照药物研发的参考标准,执行药物开发和表征程序,通过简单的分析测试作为分辨或鉴定药物的参考标准。
二、有机化合物在药物研发中的作用
1、有机化合物在西药研发中的作用
随着有机化学地不断发展,西药的合成和提取均离不开有机化学反应和相关的研发技术。尤其是有机化学造就了西药异构体相关的拆分技术,实现了西药合成体的手性合成,而且对于中药的研发也起到了促进作用。有机化学有利于实现西药的发展和促进西药的发扬壮大,有机化合物在西药的发展过程中也始终扮演着十分重要的角色,引进先进的研发技术必定会提升西医药的发展水平和进度,进而带动有机化学实现新的飞跃。在西药的研发过程中,制药人员主要是采用先进的技术方法,充分利用中药重要的有效成分确定,提取药物中的有效成分,以此来增强西药物的疗效,提高西药物的纯度。
2、有机化合物在中药研发中的作用
随着现代科学技术和社会经济的飞速发展,分析和研究利用化学技术提取的中草药的有效成分,有利于制成出稳定安全、方便服用的新一代中药,确定中药物的作用机制,为中华民族中药事业的繁荣昌盛发挥了重要的作用。中草药作为祖国医药宝贵遗产的重要组成部分,在人类长期的生产生活和实践活动中发挥了重要的药性药理指导作用。实现有机化合物在中药研发中的科学合理性,不仅可以保证中药的效果,还可以提高中药的利用效率,更有利于简化患者熬制中药的程序,提升我国中医药的国际地位,进而促进我国中医药事业的健康发展。在药物的研发过程中,将作为一群组合天然化合物的民族药与有机化合物研究相结合,积极发掘药物的先导化合物,打造特色的药物研发品牌专业,中药药物中有机化合物的发展也可以有效地推动西医药事业的进步。可见,药物技术人员在对中西药物进行研发的过程中,利用中药和西药相辅相成的联系,充分采用中西结合的方法技巧,开发各种新型的药物,进而促进中药制药行业的飞速发展。
1理论联系实际,激发学生的学习兴趣
很多学生认为物理化学是非常难学的一门课程,都是抽象的、枯燥的理论,从而产生厌学心理。“兴趣是最好的老师”,作为教师要从兴趣入手,引导他们喜欢并且学好这门课程,教师应更多地介绍物理化学与药学的联系,激发学生学习的积极性。例如讲授“相平衡”时,介绍超临界二氧化碳提取药物的知识,它是利用了物质在临界点附近的奇异性,利用无毒、不残留的二氧化碳代替水或有机溶剂作为萃取介质,将高压下萃取的物质经降低压力分离出来的一种把萃取与分离两个过程合为一体的新型提取分离方法。对于那些热不稳定或易被破坏活性成分的药物,采用这种方法提取优于传统的方法,然而这一高新技术是物理化学中临界状态、两相平衡的知识。在介绍相图时,结合药剂型改良的知识。比如,难溶于水的药物溶解后不易被吸收,药效慢,如果与尿素或其它溶于水并且无毒的化合物共熔,用快速冷冻的方法制成低共熔混合物,则尿素在胃液中能很快溶解,剩下高度分散的药物,从而利于吸收。例如,在讲授“稀溶液依数性”内容时,可以列举“北方冬天吃冻梨前,先将冻梨放入凉水中浸泡一段时间。发现冻梨表面结一层薄冰,而里边却解冻了。这是什么道理呢?”实际上,如果能清楚梨中的水不是纯水,而是溶有糖和一些物质的溶液,利用稀溶液中凝固点降低的规律就很容易解释这一问题了。在“胶体”这一章中,医药上用于胃肠造影的硫酸钡合剂,其中就含有足够量的一种高分子化合物——阿拉伯胶对硫酸钡溶胶起保护作用,当患者服用后,硫酸钡胶浆能均匀地粘附在胃肠道壁上形成薄膜,从而利于造影检查。
把理论知识与实际联系起来,让学生感觉到物理化学知识跟我们的生活息息相关,不再是一门枯燥乏味的课程,而是让学生感兴趣的课程。
2有效地组织课堂教学
课堂教学要遵循教师为主导,学生为主体的原则。课堂上教师除了传授知识之外,更重要的是培养学生的思维能力。因此,教师在组织教学活动时,要注意培养学生的创新精神。教师在授课的时候,应采用启发式教学,不能只以老师为中心,平铺直叙,照本宣科。多提出问题,让学生进行思考,采取教师讲授理论和学生参与讨论有机结合起来,让课堂变得生动活泼,教师和学生形成良好互动。这样既能够让学生掌握了知识,又能培养学生的思维能力。
例如,讲授到“热力学第二定律”时,让学生先发表自己对热力学第二定律的两种说法的理解,然后教师再做出总结和归纳。第二定律指出在自然界中任何的过程都不可能自动地复原,要使系统从终态回到初态必需借助外界的作用,由此可见,热力学系统所进行的不可逆过程的初态和终态之间有着重大的差异,这种差异决定了过程的方向,人们就用状态函数熵来描述这个差异。通过学生讨论和教师总结,加深了学生对知识的理解,同时也为后面讲的内容“熵增加原理”作铺垫。
3合理运用各种教学手段
在物理化学传授过程中,针对不同的教学内容应采用适当的教学手段。多媒体的应用使原本枯燥乏味的理论知识,通过具体、生动、形象、直观的形式表现出来,调动了学生学习的积极性,为教师节省了大量板书绘图的时间,加快了知识点的讲授速度,课堂教学的信息量大大增强[2]。例如,物理化学课程有很多现象和性质,可通过直观的图片加以形象说明;对于需要大量图形图像信息展示的相图部分,利用多媒体教学优势更为突出。
在物理化学课程教学当中,有一些内容采用多媒体教学就不能显示出优势。比如,一些重要公式的推导和中间步骤及计算过程,适宜通过引导学生参与并以板书的形式讲解,让学生对公式的来龙去脉有必要的了解。这并不是说要求药学专业的学生掌握公式的推导过程,而是让他们加深印象,明白公式的应用条件和范围,从而能更好地运用这些公式。因此,要挖掘多媒体教学和传统教学的优势,发挥各自的长处,提高授课水平。
4突出重点和突破难点
对于药学专业的学生来说,在较少的课时内讲解完物理化学这门课,学生很难理解全部内容。因而要做到有的放矢,吃透教材,分清主次,突出重点,突破难点,学生才能掌握好必修的内容,在有限的时间内学到相应的知识。比如“相平衡”中让学生了解单组分和二组分体系的相图和应用即可,而对于比较复杂的三组分体系的相图可以不介绍。
例如,在等温等压条件下,我们用Gibbs自由能的改变量ΔG来判断化学过程的方向和限度,但为什么可以用ΔG≤0来判断等温等压下过程自发进行的方向和限度呢?学生不能理解,而物理化学正是解决这个所以然的。用ΔG≤-W′判别式指出某个过程是不可逆的,并不意味着此过程就必定是自发的。从两方面分析用ΔG≤0能对等温等压下过程自发进行的方向和限度[3]。①W′≠0时,如果ΔG>0,由ΔG≤-W′,必然有W′<0,这说明环境对体系作了非体积功。所以,此不可逆过程是一个非自发过程。如果体系内发生自发过程,即体系对环境作非体积功,W′>0。由ΔG≤-W′,必然是ΔG<0。这就是说在等温等压并且作非体积功的情况下,体系发生自发过程,必然引起自由能的减少,一直到自由能最小时,ΔG=0,达到平衡状态。②W′=0时,体系与环境之间不作非体积功,则ΔG≤-W′式变为ΔG≤0。这样,ΔG>0的过程就不存在。体系若有自发过程发生,必定是不可逆的,即ΔG<0。这就是说在等温等压和不作非体积功的情况下,体系发生过程,必然引起自由能的减少,一直到自由能最小时,ΔG=0,达到平衡状态。从以上两方面来看,不管体系是否作体积功,在等温等压下,自发过程总是朝着自由能减少的方向进行,直到最小值时,ΔG=0,达到平衡状态。因此,可以利用ΔG≤0来判断等温等压下过程自发进行的方向和限度。通过详细讲解,让学生能更好地理解难点。
5借助类比法讲清物理化学规律
在物理化学教学中,往往要介绍一些较难理解的规律。人们接受新知识的能力,在很大程度上依赖已掌握的知识,教学中可借某些新旧知识间存在着形式上或性质上的类似,通过类比诱导,使学生建立新概念和认识规律,从而避免单纯枯燥地解释意义。
有些物理化学规律,初看并无类似之处,但只要认真思考,注意捕捉它们在形式上和物质上的相似之处仍然可以类比,达到深刻理解的目的。例如,温度对化学反应速度的影响规律即阿累尼乌斯方程式lgK2K1=Ea2.303R(T2-T1T1T2)和温度对化学平衡常数的影响规律lgK2K1=ΔHθ2.303R(T2-T1T1T2)也有形式上的类似。但二者的含义不同,前者当反应的活化能为已知时,则可以从T1温度的速度常数K1计算在另一温度T2的速度常数K2。后者是当等压热效应为已知时,则可从T1温度的平衡常数K1计算该反应在另一温度T2时的平衡常数K2。这样用类比法讲授物理化学规律,避免了学生容易出现的离开化学实质,把定律作为数学公式来记的弊病。
因此,在物理化学教学中,恰当运用类比,可以少费口舌,化抽象为具体,学生接受新知识的过程变得自然、亲切,又觉得新鲜而不重复,学生获得的知识确切、清晰,又印象深刻。需要注意的是,运用类比法讲授新课时,应使学生明白“类”只是类似,“比”只是比较、推理,“类比”并不是“等于”。这是因为事物都各有自己的特殊内在本质和规律,类比只是认识事物本质和规律的一种思维方法。
6小结
以上是笔者对药学专业物理化学课程教学方法的体会。通过问卷调查,让学生从9个方面评价教师的教学效果,结果见表1。从表1可以知道每一项的满意率都超过了70%,说明这样的教学方法得到大部分同学的认可。物理化学这门课理论性强,抽象难懂,是最难学的基础课程之一。另外,药学专科生的基础差,底子薄,因此学习这门课程就更困难。尽管教学方法得到大部分同学的认可,但是也存在很多不足之处,例如,有些知识点讲得不够具体,对于公式的应用,所举例子太少。
表12005级药学专业专科班40名学生对教师教学效果评价结果(略)
总之,我们要善于在物理化学课程教学实践中不断地总结经验,提高教学质量。
【参考文献】
导学案必须围绕一个学习目标,分层递进地设计活动。为了提取实验的主要信息,每个实验都设置了知识目标、能力目标、情感和素质目标,方便学生对照目标检查即将/是否完成的实验目标。如阿司匹林的合成,设计的实验目标是:①知识目标:巩固阿司匹林的结构、物理化学性质和用途;掌握酯化与重结晶的原理和实验操作;熟悉合成中杂质的来源及除去方法;理解影响实验结果的主要因素及如何设计和优选工艺参数。②能力目标:培养学生的实践操作能力、协作能力与科研创新能力。③情感与素质:阳光展示,快乐学习,加强实验安全意识,注重培养实事求是、严肃认真的科学态度以及良好的道德品质。
1.2重点、难点
每个实验操作过程都较繁琐冗长,重点难点要突出。一般合成实验中设置的重点和难点只有一两个,即合成反应的原理和实验操作,实验设计中影响因素及其水平的选择。
1.3实验原理
实验原理即操作的理论依据,只有真正理解了实验原理,才能理解实践操作过程的意义和目的,实验方案设计才能得心应手。根据理论指导实践操作,实践又修正理论的原理,设计的实验原理均是以问题探究的形式让学生自主预习与探究。如药物的合成实验中,通常设计的问题是:①简述药物的结构、性质、作用与用途。②合成化学反应的原理及其操作(要求写出化学反应方程);③杂质有哪些,如何除去这些杂质?④如何鉴定所得产品是目标产物?
1.4仪器与试药
要求学生自己列出,并说明每种试剂在反应中起什么作用,试剂规格和浓度是多少,实验前均需要提前准备好,这样在实验中才不会用错试剂。如磺胺醋酰钠的制备中,氢氧化钠试液有4种不同浓度(见表1),稍有不慎,将会有一步走错,全盘皆输的后果。
1.5实验操作及关键点
每个实验项目操作均不相同,根据具体的操作提出针对性的问题进行探究。在磺胺醋酰钠的制备实验中,设计的探究问题是:①在反应过程中加料很重要,先后的原则,每次只加其中的一种,以使反应液始终保持pH值。如果pH值过高,则多,如果pH值过低,则多。②酰化反应为(放热、吸热)反应,应采取措施控制反应温度为。③调pH至7时,析出的固体是,调至pH7以下时,固体(A增多、B减少)。④调pH至4~5时,析出的固体又是,调至pH4以下时,固体(A增多、B减少)。⑤制备钠盐时所需要氢氧化钠的量如何计算,氢氧化钠量偏多或偏少对实验结果有何影响?⑥根据磺胺类药物的结构与理化性质,请设计出2种以上的鉴别方法,并比较三种磺胺类药物的鉴定结果的异同。以上问题有些书上能找到答案,有些则需要探索后才能得到答案。
1.6原始记录、结果与讨论
科研过程要求原始记录真实、完整,这样实验过程中一旦出现异常情况即可查找原始记录,分析原因,寻找解决办法。在磺胺醋酰钠的制备实验中,我们设计的原始记录见表2和表3。通过表2和表3的数据可以从实践操作层面回答以上探究的问题。科研过程中对数据的处理和结果的分析是必不可少的环节,因此需要对学生加强引导与训练,使其具备一定的科研素质。
1.7巩固与拓展
此环节既是检测学生对实验重点内容的掌握情况,又是对与此实验相关的知识的拓展延伸,起到事半功倍的效果。在对乙酰氨基酚的实验中,设计的巩固与拓展问题有:针对药物的结构与性质间关系我们提出了“亚硫酸氢钠在实验中起什么作用”的问题;针对反应的原理及常用酰化试剂我们提出了“酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂”的问题;针对精制的操作提出了“对乙酰氨基酚的合成中的特残杂质是什么”的问题;针对单因素实验结果提出了“影响酰化反应产率的因素有哪些”的问题,并要求学生根据单因素试验结果,自己设计一个正交试验来选择最佳的酰化反应条件。在思考回答这些问题时,即加深了对原来知识的记忆,又拓展了运用知识的新能力。
1.8反思与报告
课后师生均进行反思,对本次实验进行小结,以便能更好地开展以后的实验教学。每人提交一份实验报告,以锻炼学生的基本科研写作能力。
2在药物化学实验教学中引入导学案模式教学的意义
2.1由被动学习向主动学习转变
传统教学是教师口头告知需要做实验预习,因而大多数学生的预习是被动的,将课本上原理与操作过程照抄一遍给教师检查。导致实验课上是学生对实验的目的、原理、实验操作过程等基本不了解,而实验操作亦无新意与挑战性,很容易引起学生对教学实验的认识疲劳,在满足了学生的一点好奇心以后,可能会导致学生对教学试验的厌倦,丧失对实验的兴趣,因而很少有学生去主动探究实验的奥妙。采用导学案模式教学后,学生人手一份学案资料,按照学案资料能有目的地完成预习;实验环节丰富多彩且富有挑战性,学生对学习乐此不疲;实验成绩评价多元化,能激发学生的学习主动性,积极地完成学习任务。
2.2由机械地操作向丰富多彩地探究活动转变
例如对乙酰氨基酚的合成实验,传统的教学实验按照教材操作[3],基本上是“照单抓药”式,只是训练学生的机械式地操作技能或技术。至于为什么要这样进行操作,怎样做才能做得更好,实验过程中出现异常现象怎么处理等等诸多问题学生完全也不用去考虑,因为试验指导书、教材、老师都是这样记载、讲述和要求的。引入导学案模式后,我们设计了四个循序渐进的从理论到实践的问题进行探究,且增加了对理论与实践成果的展示与点评,巩固与拓展、反思与反馈等环节,学生在丰富多彩地教学环节中有效地完成了学习任务,学生发现问题、解决问题以及探索创新等能力均得到较大地提高。
2.3实验成绩评价由单一向多元化转变
传统的实验成绩由实验报告成绩确定,有的学生实验不做或做得不好,课后抄别组的实验数据甚至是照抄别的同学的报告,最后也得高分,这样误使学生认为实验操作不重要,重要是写好报告。而引入导学案模式后,实验成绩从预习、活动探究成果、展示与点评次数、实验报告、劳动以及纪律等多个环节较客观、公正地评价,有效地激发了学习的热情,使学生对各个环节学习的均较重视。
3讨论
经过一个学期的实践教学,大多数学生都适应且能良好地完成教学目标。课前积极主动完成预习、课堂探究、展示与交流活动开展有条不紊且有声有色,巩固和反思等环节能一丝不苟地完成,实验报告能及时完成且效果良好,并且能体会实验的乐趣,学会倾听与分工合作,学生的探索发现能力和解决问题能力提到了提升。但在实践中还需要注意几个问题,以便能更好地开展教学活动。
一是关于导学案的使用。导学案包括“导”和“学”两部分。“导”即教师的引导和指导,包括课前预习、课堂探究、巩固练习、课后拓展反思、兴趣与能力培养等各个具体的环节。教师需要全程参与、监督与指导,当学生在讨论过程中容易偏离话题或进入沉闷时,教师要及时引导、鼓励与点拨,同时也需要对重点、难点的内容进行精讲,并进行拓展延伸,培养学生的创新思维与能力。“学”即学生自主学习,主要以“问题探究”形式进行,包括课前对旧知识的回顾、新知识的预习,然后带着未能解决的问题进入课堂探索,课后学生需要自主整理、归纳、复习巩固,形成能力。
二是教学中要充分激发学生的学习兴趣与求知欲望。在实践过程中可以采取多种措施以激发学生的兴趣与求知欲望:①选择的实验内容最好是学生熟悉的药物,这些药物贴近生活,不再是纸上谈兵,易产生共鸣与兴趣。②鼓励学生进行展示,补充、提问与点评,评选优秀小组与组员等,均可加分并累积作为平时成绩的依据,使学生积极主动地参与。③实验成绩评价多元化,包括自评分、互评分和师评分,从预习、探究中展示、点评、补充、质疑、解疑、巩固拓展训练、反思、实验报告、劳动和纪律等各个环节进行评价,使评价更客观、公平与公正。④教师对学生实验探究活动表示出极高的信任,对其成果表示肯定,增强学生的自信与成就感。⑤在教学实践将导学案模式与科学试验的原理与方法[4]、多媒体手段等有机结合,让学生体验科学探索的过程,图、文与演示的直观生动与学习的乐趣。通过这些措施,能有效激发学习的兴趣与求知欲,提高了教学效果。
2利用现代化的网络通信技术,在师生之间建立实时开放的课程交流平台
我们收集全体选课学生的联系方式编制了课程师生通讯录,作为群共享文件;建立了药物化学开放式教学QQ群,选课同学、该课程任课教师均加入该群,作为老师之间、师生之间、学生之间实时无障碍实时沟通和交流的渠道。课前任务的布置、答疑、教学方法的讨论等都通过QQ群的功能得以快速实时沟通与交流,很好地实时解决教学中遇到的问题,加强了师生之间的课外交流。我们还编写了药物化学习题集电子作业,使同学们通过上网能够完成课后作业,及时巩固所学知识。
3将教师的科研工作融入课程教学,致力于学生科学研究思维的培养
本课程教师团队由3人组成,均具有博士学历,其中教授2人,副教授1人;其中2人有国外留学经历者,本课程组人员的学历结构、年龄结构、学缘结构、职称结构均合理,师资力量较强。教学团队所从事的研究方向包含了药物分子设计、药物合成、天然产物活性成分研究等,承担了多项国家、省部级,企业合作课题,积累了丰富药物研发经验。我们将教学团队的科研项目提炼出来,充分融于平时的课堂教学当中。比如,我们在介绍药物研究与开发时中计算机辅助药物分子设计部分时,就以蒋玉仁老师“乙酰胆碱酯酶抑制剂分子设计与研发”项目为例,重点介绍药物分子设计、活性计算、合成、活性筛选整个流程;在介绍原料药的质量研究时,必须符合GMP规范,符合药典的要求等,比如以刘丰良老师企业合作项目“伊班膦酸钠原料药合成工艺研究”为例,以该原料药的注册标准为例,结合开展该项目过程中遇到的问题及其如何解决逐一说明。这样将科研与教学相结合,启发同学们的创新思维,使药物化学的课程教学与该领域的科学研究有机地结合起来。
2实验技能考核方法改革
改革之前,药物化学实验考核方法较简单,仅从实验报告册的书写情况对其进行评定打分,造成一部分学生懒惰,不出席实验课或不进行实际操作,仅靠照抄其他学生的实验报告册蒙混过关,因此这种考核方法很难对学生的实验情况进行公平、公正的评价。实验考核改革后,我们从课堂表现情况、最后的实验考试情况两方面对学生进行综合评价并打分,其中课堂表现包括操作技能、学习态度、结果、卫生、实验报告等五项内容(如表2),实验考试包括未知药物的鉴定结果、课堂知识问答、卫生打扫三项内容(鉴定结果80分,知识问答10分,卫生10分)。实验考核总成绩中课堂表现占50%,最后一次实验考试成绩占50%。打分过程是教师对每个学生逐一进行打分,实验操作是分组进行的,所以有些评分项目根据整组表现情况打分,其他的都是根据个人表现打分。对于一次实验缺勤的同学,本次实验成绩为零。
1.2治疗方法药物生产厂家及国药准字:奥美拉唑:常州四药制药有限公司生产;国药准字H960911;规格:20mg/粒;单价:13.9元/20mg。枸橼酸铋钾:山西省安特制药有限公司生产;国药准字H960511;规格:110mg/片;单价:0.9元/110mg。克拉霉素:安徽蚌埠第一制药厂生产;国药准字X19990345;规格:250mg/粒;单价:6.8元/250mg。呋喃唑酮:安徽蚌埠海洋制药公司生产;国药准字H980702;规格:100mg/片;单价:0.04元/100mg。雷贝拉唑:江苏省豪森药业公司生产;国药准字H904107;规格:0.1mg/片;单价:6.8元/0.1mg。阿莫西林:香港奥美制药公司生产;国药准字H990208;规格:250mg/片;单价:0.62元/250mg。对照组:奥美拉唑20mg口服,1次/d;克拉霉素0.5g口服,2次/d;呋喃唑酮100mg口服,2次/d;枸橼酸铋钾110mg口服,4次/d,7d为1个疗程。观察组:雷贝拉唑10mg口服,1次/d;克拉霉素0.5g口服,2次/d;阿莫西林1g口服,2次/d,7d为1个疗程。两组患者均跟踪随访1个月,对其治疗1个月的效果进行对比分析。
1.3评价指标检测患者幽门螺杆菌清除情况的评价指标:临床尿素酶和组织学检测,均为阴性,表示清除率高。1.4统计学方法采用SPSS19.0统计软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(x-±s)表示,采用t检验;计数资料用率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1临床疗效对比观察组患者的幽门螺杆菌清除率是94.4%,对照组是95.8%,在幽门螺杆菌清除率上,两组患者的差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2不良反应情况对比观察组的不良反应发生率是4.2%,对照组是2.8%,不良反应发生率两组患者的差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3药物成本计算观察组患者药物成本为:(6.8+6.8×2×2+0.62×4×2)×7=272.72元。对照组患者药物成本为:(13.9+0.9×4+6.8×2×2+0.04×2)×7=313.46元。
2.4治疗成本效果比较观察组的成本-效果比要比对照组低。
2.5两组敏感度比较当呋喃唑酮的单价不变时,其他药物降低10%,观察组的成本-效果比仍然比对照组要低。
3讨论
鸡骨香Crotoncrassifolius为大戟科巴豆属植物,别名千人打、土沉香、黄牛香、鸡角香、透地龙等,主要分布于海南、广东、广西、福建等我国南部地区,越南、老挝、泰国也有分布。其根可作药用,性苦、辛、温;具有行气止痛、祛风消肿、燥湿等功效[1],国内主要用于治疗胃痛和风湿骨痛。泰国学者LaddawanBoonyarathanakornkit等[2]报道,该植物有抗癌活性。关于鸡骨香的化学成分,在20世纪80年代,LaddawanBoonyarathanakornkit等进行了初步的研究,从该植物种分离得到4个化合物,即cyperenoicacid,acetylaleuritolicacid,β-amyrin和chettaphanin-Ⅰ,在国内尚未有其化学成分的研究报道。为了补充和丰富该植物的研究内容,为该植物的药用提供理论基础,本实验进一步对鸡骨香根的化学成分进行研究,分离鉴定了7个化合物,其中有6个化合物首次从该植物中分离得到。
1仪器与材料
柱层析材料为青岛海洋化工厂生产的100-200,200-300目硅胶;薄层层析材料为青岛海洋化工厂生产的硅胶G,60H,GF254型硅;凝胶SephadexLH-20为瑞典AmershamBiosciences生产。所用试剂均为工业纯,经过重蒸后使用。
质谱由VGAutoSpec-3000质谱仪测定,电离条件为70ev;核磁共振谱由BrukerAM-400.0型核磁共振仪测定(TMS为内标),核磁共振氢谱(1HNMR)在400.13MHz下测定,核磁共振碳谱(13CNMR)在100.6MHz下测定。
鸡骨香C.crassifolius干燥根0.9kg,2005²12由海口市中药材公司提供,经海南大学海洋学院邓世明博士鉴定为大戟科巴豆属植物鸡骨香CrotoncrassifoliusGeisel。凭证标本存放于海南大学海洋学院。
2方法与结果
2.1提取和分离鸡骨香干燥根(0.9kg)粉碎后用70%的乙醇浸提3次,48h/次,乙醇提取液减压浓缩后加水使成悬浮液,依次用石油醚、醋酸乙酯萃取。
石油醚部分提取物(10.5g)经硅胶柱层析(100~200目),石油醚-醋酸乙酯(10∶1)洗脱,每份收集200ml,经TLC检测合并相同的流份,得到J1~J88个组分。其中J2(1.4g)组分经硅胶柱层析,石油醚-氯仿(1∶2)洗脱,每份收集50ml,合并11~15流份,析出晶体,得化合物Ⅱ(84mg)。J3(1.2g)浓缩液有方晶析出,溶解后过柱,分别用石油醚-氯仿(1∶15)、氯仿-醋酸乙酯(10∶1)洗脱,每份收集约20ml,3~8流份再过柱,经氯仿-石油醚(10∶1)洗脱,得化合物Ⅳ(18mg)。J5经柱层析,用氯仿洗脱,每份收集15ml,收集6~8流份,得化合物Ⅲ(45mg),该化合物硫酸显红色;11~16流份过柱,用氯仿-石油醚(10∶1)洗脱,每份收集20ml,5~8流分经石油醚-丙酮(15∶1)洗脱,得化合物Ⅵ和Ⅶ;17~22流份过柱,用石油醚-丙酮(20∶1)洗脱,得2~6流份,过凝胶SephadexLH-20,甲醇洗脱得化合物Ⅴ(0.36mg);
醋酸乙酯部分提取物用氯仿-醋酸乙酯(20∶1~4∶1)梯度洗脱,每份收集50ml,经TLC检测,合并成分相同部分。其中第二部分经过氯仿-丙酮(30∶1)洗脱,每份收集约30ml,4~18流份经石油醚-丙酮(2∶1)洗脱,得化合物Ⅰ。
2.2结构鉴定
2.2.1化合物Ⅰ无色晶体,易溶于醋酸乙酯,mp:131.5~132.5℃;分子式C24H28O9;质谱EI-MS:470,417,324,292,264,94,81;核磁共振13C-NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:40.7(C-1),26.5C-2),32.1(C-3),57.0(C-4),136.3(C-5),70.0(C-6),32.6(C-7),35.7(C-8),53.9(C-9),130.2(C-10),18.9(C-11),72.3(C-12),125.2(C-13),107.8(C-14),144.3(C-15),139.4(C-16),16.6(C-17),170.9,171.5(C-18,C-19),176.5(C-20),170.2(21),52.4,52.8(-OCH3),21.0(-CH3);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:2.16(2H,m,H-1),2.18(1H,m,H-2a),2.02(1H,m,H-2b),2.15(2H,m,H-3),5.46(2H,t,J=8.00,H-6,H-12),1.61(1H,s,H-7a),2.05(1H,m,H-7b),1.88(1H,m,H-8),1.73(1H,s,H-11a),1.61(1H,d,J=3.4,H-11b),6.34(1H,s,H-14),7.36(1H,s,H-15),7.45(H,s,H-16),1.00(3H,d,J=6.68,-CH3),1.88(3H,s,CH3CO-),3.72(6H,s,-OCH3)。核磁共振13C-NMR和核磁共振1HNMR数据与文献[3]中化合物MallotucinB一致,确定化合物Ⅰ为MallotucinB。其结构式见图1。
2.2.2化合物Ⅱ晶体,易溶于氯仿和石油醚,分子式C15H22O2;质谱EI-MS:234,191,178,163,133,91;核磁共振13C-NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:68.2(C-1),25.7(C-2),36.3(C-3),123.1(C-4),173.2(C-5),31.3(C-6),48.0(C-7),26.9(C-8),27.9(C-9),36.0(C-10),41.7(C-11),26.2(C-12),19.3(C-13),18.0(C-14),171.3(C-15);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:1.56(1H,m,H-2a),1.77(1H,ddd,H-2b),2.67-2.79(2H,m,H-3a,H-3b,H-6b),2.25(1H,m,,H-6a),1.98(1H,m,H-7),1.38(1H,ddd,H-8a),1.89(1H,dddd,H-8b),1.27(1H,dddd,H-9a),1.54(1H,m,H-9b),2.08(1H,m,H-10),0.83(3H,s,H-12),1.00(3H,s,H-13),0.87(3H,d,H-14)。核磁共振13C-NMR和核磁共振1HNMR数据与文献[2]化合物Cyperenoicacid基本一致,确定化合物Ⅱ为Cyperenoicacid。其结构式见图1。
2.2.3化合物Ⅲ无色油状物,分子式为C15H24O;EI-MS(m/z):220(M+),217,189,147,124,109,81,55;核磁共振13C-NMR(100.6MHz,CDCl3),δ:53.4(C-1),26.7(C-2),41.7(C-3),81.1(C-4),54.1(C-5),30.0(C-6),27.5(C-7),24.7(C-8),38.9(C-9),153.6(C-10),20.2(C-11),16.3(C-12),28.7(C-13),26.1(C-14),106.6(C-15);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:0.44(1H,d,J=10.4Hz,H-6),0.66(1H,m,H-7),1.01(3H,s,H-13),1.02(3H,s,H-12),1.26(3H,s,H-14),4.62,4.65(each1H,brs,H-15)。核磁共振13C-NMR和核磁共振1HNMR数据与文献[4]中化合物Ent-spathulenol一致,确定化合物Ⅲ为Ent-spathulenol。其结构式见图1。
2.2.4化合物Ⅳ晶体,mp:94℃,分子式C15H24O,质谱EI-MS(m/z):219[M-1]+,203,189,175,133;核磁共振13C-NMR(100MHz,CDCl3),δ:65.8(C-1),26.1(C-2),37.8(C-3),131.1(C-4),146.2(C-5),28.1(C-6),48.5(C-7),27.5(C-8,C-9),35.2(C-10),41.1(C-11),26.1(C-12),19.3(C-13),17.9(C-14),60.6(C-15);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:1.44(1H,m,H-2a),1.63(1H,d,J=13.0Hz,H-2b),2.62(1H,m,H-3a),2.40(1H,d,J=15.0Hz,H-3b),2.62(1H,m,H-6a),2.28(1H,m,H-6b),1.86(1H,m,H-7),1.25(1H,m,H-8a),1.72(1H,m,H-8b),1.07(1H,m,H-9a),1.43(1H,m,H-9b),1.96(1H,m,H-10),0.80(3H,s,H-12),0.92(3H,s,H-13),0.89(3H,s,H-14),4.15(2H,q,H-15)。核磁共振13C-NMR和核磁共振1HNMR数据与文献[2]化合物Cyperenol一致,确定化合物Ⅳ为Cyperenol。其结构式见图1。
2.2.5化合物Ⅴ无色晶体mp:223~224℃,分子式C30H50O;核磁共振13C-NMR(100.6MHz,CDCl3)δ:38.7(C-1),27.4(C-2),79.0(C-3),38.9(C-4),55.3(C-5),18.3(C-6),34.3(C-7),40.9(C-8),50.4(C-9),37.1(C-10),20.9(C-11),25.1(C-12),38.0(C-13),42.8(C-14),27.4(C-15),35.5(C-16),42.7(C-17),48.2(C-18),47.9(C-19),150.4(C-20),29.8(C-21),39.9(C-22),27.9(C-23),15.3(C-24),16.2(C-25),16.1(C-26),14.5(q,C-27),18.0(C-28),19.2(C-29),109.6(C-30);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:3.20(1H,dd,H-3),2.29(1H,ddd,H-19),4.60(1H,bs,H-29a),5.52(1H,bs,H-29b),1.21,0.96,0.92,0.91,0.90,0.87,0.85(s,-CH3);碳谱和氢谱数据与文献[5]中化合物Lupeol基本一致,确定化合物Ⅴ为Lupeol。其结构式见图1。
图1化合物Ⅰ~Ⅴ结构(略)
2.2.6化合物Ⅵ白色针状晶体mp:135~136℃,10%硫酸显红色,分子式为C29H50O;质谱EI-MS(m/z):414(M+),396,381,329,303,255,213,145,107,85。碳谱数据(13C-NMR,CDCl3,100.6Hz)δ:37.3(C-1),31.9(C-2),71.8(C-3),42.2(C-4),140.7(C-5),121.7(C-6),31.9(C-7),31.6(C-8),50.2(C-9),36.5(C-10),21.1(C-11),39.8(C-12),42.3(C-13),56.8(C-14),24.3(C-15),28.3(C-16),56.1(C-17),11.9(C-18),19.5(C-19),36.2(C-20),18.9(C-21),33.9(C-22),26.1(C-23),45.8(C-24),29.1(C-25),19.4(C-26),19.1(C-27),23.1(C-28),12.0(C-29);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:5.54(t,1H,J=5.3Hz,6-H),3.56(m,1H,3-H),2.31-1.04为甾核骨架和侧链氢,1.03(s,3H,19-CH3),0.95(d,3H,J=6.6Hz,21-CH3),0.88(d,3H,J=6.7Hz,28-CH3),0.85(t,3H,J=7.0Hz),0.82(d,3H,J=6.6Hz,29-CH3)。碳谱和氢谱数据与文献[6]中化合物β-谷甾醇一致,确定化合物Ⅵ为β-谷甾醇。
2.2.7化合物Ⅶ白色针状晶体mp:168~169℃,10%硫酸显红色,碳谱数据(13C-NMR,CDCl3,100.6Hz)δ:37.3(C-1),31.9(C-2),71.8(C-3),42.2(C-4),140.7(C-5),121.7(C-6),31.9(C-7),31.6(C-8),50.2(C-9),36.5(C-10),21.1(C-11),39.8(C-12),42.3(C-13),56.1(C-14),24.3(C-15),29.0(C-16),56.7(C-17),12.1(C-18),19.5(C-19),40.2(C-20),21.1(C-21),138.3(C-22),129.3(C-23),51.3(C-24),31.9(C-25),21.1(C-26),19.0(C-27),25.5(C-28),12.3(C-29);核磁共振1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ:5.37(t,1H,J=2.6Hz,6-H),5.17、5.02(dd,JI=8.7Hz,J2=15.2Hz,22-H,23-H),3.56(m,1H,3-H),2.31-1.04为甾核骨架和侧链氢,1.03(s,3H,19-CH3),1.04(d,3H,J=6.9Hz,26-CH3),0.82(t,3H,J=7.5Hz,28-CH3),0.87(d,3H,J=6.4Hz,22-CH3),0.82(d,3H,J=7.6Hz,29-CH3)。碳谱和氢谱数据与文献[7]中化合物豆甾醇一致,确定化合物Ⅶ为豆甾醇。
3讨论
大戟科Euphorbiaceae巴豆属CrotonL.植物多为乔木或灌木,稀亚灌木。全世界有八百余种,广布于热带、亚热带地区。我国有21种,4变种,主要分布在我国南部地区。该属多数品种能入药,少数品种有毒。该属植物主要含有萜类、生物碱、肌醇类、多酚等化合物。其中,萜类化合物最常见,二萜类化合物为该属植物的主要活性成分[8]。
本实验从大戟科巴豆属植物鸡骨香的干燥根中分离得到7个化合物,5个萜类化合物,2个甾体。从化合物的类型看,与报道的该属其他植物的化合物类型是相似的,主要是萜类化合物。
【参考文献】
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[5]MochammadSholichin,KazuoYamasaki,RyojiMochammadKasai,etal.13CNuclearMagneticResonanceLupane-TypeTriterpenes,Lupeol,BetulinandBetulinicAcid[J].Chem.Pharm.Bull,1980,28(3):1006.
经典的物理化学内容博大精深, “广而博”的教学思想对化学化工类重点院校来说尚且可以,但对于普通院校非化学专业来说要做到面面俱到基本不可能。我校制药工程专业的培养定位是应用型人才,导致的必然结果是理论学时的压缩,实践学时的增加。在“课时少、任务重”的情况下,“少而精”是必然选择。但“少而精”也不是随意的删减,而应紧紧结合专业需求,科学、合理地删减。
如减少热力学、电化学的内容,重点讲解相平衡、化学动力学、表面化学与胶体等与制药专业后续课程密切相关的部分。其实要做到物理化学与制药专业课程之间的完美融合并不是一件容易的事,需要化学教师通过多种渠道提高自身的药学知识储备,只有对制药专业课程有较深的认识,才有可能在教学中灵活把握,更好地有的放矢,使物理化学在后续课程中充分发挥作用。
1. 2 强化应用,弱化推导
物理化学公式推导繁琐是学生畏学的一个重要原因。对于化学专业学生来说,掌握这些理论公式的来龙去脉毋庸置疑,但对于制药专业学生来说,学习物理化学的目的不是从事理论研究,而是应用物化知识去解决药学领域中的专业问题,对结果的应用才是重中之重。因此,教学中应淡化公式推导,重点强调如何运用这些结论去解决实际中的问题。如热力学部分中,理想气体绝热可逆过程的过程方程式,熵函数( S) 、吉布斯函数( G) 和亥姆霍斯函数( A) 的定义,不同物质化学势的表达形式等都无需推导,直接给出即可。重点放在对这些公式和概念的应用上。特别像熵函数的引入是公认的教学难点,传统讲法都是从热机效率开始,由卡诺循环到卡诺定理,最后引出熵函数。对制药专业学生来说,只需给出熵函数的定义式即可,重点应放在如何计算ΔS 和应用熵判据判断变化方向。
1. 3 重视新内容,避免旧内容
在学时有限的情况下,教师要学会“做减法”,对在先行课程中学过的内容要少讲,避免重复。如适当删减无机化学中的化学平衡内容,大学物理中的热机内容。同时也要学会“做加法”,增加与专业结合紧密的物理化学内容,为后续课程做足准备。如,增加相图在药物分离及提纯中的应用介绍。利用低共熔相图原理改良药物剂型,当药物与载体以低共熔比例共存时,制成的药物具有均匀的微细分散结构,可大大改善其溶出速度,提高药物的吸收效果和生物利用度。再如,增加表面化学和胶体化学的介绍,这些内容虽然在物理化学课程体系中所占比例较小,但对制药专业至关重要,可为药物新剂型的开发提供理论指导。如微乳给药系统因其有增溶,促进吸收,提高生物利用度等优点,被广泛用于多种药物制剂的开发,因此在授课时增加有关微乳内容的介绍,使学生充分了解其形成原理和性质,以便将来在工作中去应用。
2 加强理论与生产生活的联系
制药专业学生对物理化学产生畏学的另一个原因就是不知道学习物理化学有何用途。这说明教学内容与实际应用之间的融合还不够,尤其是专业之间的融合不够。加强理论联系实际,不仅可以让学生轻松享受学习的乐趣,也可让学生明白学有所用的道理,这样才有可能将“要学生学”变为“学生要学”。
其实每一个新药的研发过程步步都离不开物理化学知识的指导。首先合成路线的选择,工艺条件的确定离不开热力学和动力学的指导; 其次药物的分离和纯化又需要相平衡的理论知识; 药物剂型的设计离不开表面和胶体知识的指导; 而药物在体内的代谢,合适的给药时间,药物的有效期等离不开动力学知识的指导,可以说药物从原料到产品到应用就是一个完美运用物理化学知识的过程。因此教学过程中,可以给出一个具体药物做合成目标,指导学生运用物理化学知识去设计合成路线,通过这些教学内容让学生切身体会到物理化学对本专业的重要性,从而摆脱物理化学对制药专业“无用”的帽子。同样,在教学过程中还可穿插一些生活中应用物理化学原理的实例,如冰上撒盐化冻,人工降雨等,通过对这些实例的介绍和分析,不仅可以强化学生对教学内容的理解,扩宽思路,提高分析解决问题的能力,还可以极大地提升学生的学习兴趣。
3 加强理论与科学前沿的联系
教学没有科研做底蕴,就是一种没有观点的教学,没有灵魂的教学。坚持教学与科研相结合,是培养学生创新能力的主要途径,也是理论联系实际的重要环节。同时,教学与科研紧密结合,教研相长,也是提高教学效果的重要举措。
( 1) 热力学部分与科学前沿的结合。讲热力学部分测定化学反应热效应时,可以向学生介绍目前常用的量热技术在药学领域的应用。量热法可测定药物、赋形剂的稳定性,药物与赋型剂之间的兼容性,分析药物中无定形态的含量等。还可以定量地研究药物与细胞间的相互作用,获得药效、抑制率等方面的信息,对于药理学,临床医学、药物的合成与筛选等方面均具有重要的理论意义与实际价值。特别是采用微量热技术可以对肿瘤细胞的生长代谢进行研究,可探讨它的生产特点并找出其代谢规律,广泛用于药物对肿瘤的抑制以及肿瘤热疗新方法的研究。
( 2) 动力学与科学前沿的结合。讲动力学部分的阿仑尼乌斯公式求活化能时,可将其与现代热分析技术相联系,前者是将反应分别设置在多个不同固定温度下进行实验来获取活化能,后者是在程序升温或降温的条件下由一条或多条不同升温速率下实验得到的热分析曲线来求取动力学三因子,即活化能、指前因子、最可几机理函数。后者获得的动力学模型适用于定温和变温条件,适用范围比前者更广。
( 3) 相平衡与科学前沿的结合。讲单组分相图临界点时,可以介绍超临界萃取技术在药物提取方面的应用。它是集萃取与分离于一体的新型提取分离方法,利用物质在临界点附近的奇妙特性,将超临界流体做萃取剂,将高压下萃取的物质经降低压力分离出来。该方法由于具有不破坏被提取成份活性的特点使其在纯天然有效组分的提取方面具有重要作用。
4 加强理论与人文科学的联系
物理化学理论深奥、晦涩难懂也是学生感觉物理化学难学的一个重要原因之一,如何才能深入浅出地讲好这门课是每一位物理化学教师都应不断思考的问题。通过多年的物理化学教学,笔者深切地感受到物理化学的许多观点都蕴含着丰富的人生哲理,教师在教学中应该把这些观点和体会引入课堂,这样不仅会营造轻松愉快的学习气氛,而且能传播人文精神,传递正能量,进而激发学生的学习兴趣。
作者:周春琼 马豫峰 游文玮 唐中坤 单位:南方医科大学药学院
案例教学
我们曾经在教学的过程中通过引入物理化学史、介绍相关学科发展前沿、强化与药学融合和增强学生自主学习能力等多种方式来激发学生学习热情[2],并取得了较好的教学效果。因此我们建议把这些趣味性、创新性和启发性、科技前沿性的优秀案例,编写到物理化学教材中,让学生在预习和自学的过程中就能兴趣勃发。比如在讲解胶体分散系统中的泡沫部分时,可以提出一个非常有趣的例子:为什么喝酒的人认为啤酒产生的泡沫越多,啤酒的质量就越好,甚至有人称泡沫是啤酒之花,是啤酒的皇冠,有无道理[1]?这样一个引人入胜的问题,必然让求知欲强的学生去探寻其中的奥妙。在讲解相平衡章节中的二组分固液平衡系统时,教材编写中也应该增加一个经典的案例———药物制剂中的固体分散技术,要列举的例子随手拈来,如氯霉素和尿素共熔物(氯霉素76%、尿素24%),具有较均匀的微细分散结构,其溶出速度比纯氯霉素大30%;灰黄霉素和酒石酸共熔混合物的溶出速度比纯灰黄霉素大270%;10%磺胺噻唑溶于90%尿素中形成的饱和固态溶液,其溶出速度比磺胺噻唑增大700倍以上等。药物的溶出速度提高30%、270%,增大700倍,这些数据对于制药公司的研发人员来说非常重要。从这些例子可深刻地启发药学专业学生,科技创新并没有想象中那么难,而在于对基础知识的熟练掌握和学以致用。如今很大一部分大学生还想继续读研,从事科研工作,因此在物理化学教材编写中增加具有科技前沿性的教学案例也很有必要。比如在讲完化学热力学部分之后或者在化学平衡章节末引入等温滴定量热法(ITC)的案例。它是近年发展起来的一种在线和无损伤研究生化热力学和生化动力学的重要方法,方法简单、灵敏、快捷,特别适用于研究药物与蛋白质、核酸等生物大分子的相关热力学过程,可测定出反应的结合常数、结合位点数等参数及反应的焓变、吉布斯能的变化和熵变等热力学函数[3]。通过这样一个科技前沿案例,将药学生引入一个精彩的科学殿堂。
注重专业特色
一定要突出药学专业及相关专业特色,应当从内容、例题、习题及案例的选编上得以体现。从药学专业特色来看,教材编写中重点介绍化学热力学和化学动力学,以及由这些内容延伸和应用形成的分支内容,如电化学、表面化学、胶体化学等,而介绍物质性质与其结构之间关系问题的结构化学和量子化学两大内容,由于与药学专业联系相对不紧密,且难度较大,大多针对药学专业的物理化学教材均未将其编写进来。例题和习题对学生来说,是最能反映所学知识点是否与本专业密切相关的一个重要例证,如果所举的例题及给学生安排的习题,都是药学专业课老师提过的一些问题或药学生在专业领域内了解到的一些问题,那学生一定会对这部分知识点的学习和基本技能的培养上多下工夫。比如化学平衡章节可以编入很多与药学相关的例题和习题,在讲解溶液反应的平衡常数(Kaθ)的计算及由吉布斯能的变化值(ΔrGmθ)的计算判断反应进行的方向时,教材编写时可列举三磷酸腺苷(ATP)在细胞内水解为二磷酸腺苷(ADP)和无机磷酸盐(Pi)的Kaθ和相关的ATP浓度下的ΔrGmθ的计算;在编写该章由已知反应的ΔrGmθ计算未知反应的平衡常数时,可列举氨基酸在氧化酶作用下进行转化的例子,如L-丙氨酸在氨基酸氧化酶作用下转化为丙酮酸根;在编写将该章反应的耦合部分内容时,可编写的例题更多,如葡萄糖在ATP的水解反应驱动下可自发转化为6-磷酸葡萄糖,生物体内许多由单一酶催化的反应如活细胞中的谷氨酸盐在ATP的催化下进行谷酰胺生物合成反应等;课后习题的编写也要尽可能选择与药学专业相关的题目,如氨基转移酶催化谷氨酸盐和丙酮酸盐、磷酸甘油酸移位酶催化反应等[1]。最后对于编入教材中的案例,原则上也一定要与药学专业有直接或间接的联系,每章可根据基本知识点设置多个案例,以信息式、启发式、提问式的方法进行教材编写,从而向学生展开相关内容在药学及相关领域的生活、生产及科研应用。如很多物理化学教材在编写电化学章节的生物电化学部分时,都提到生物电化学传感器。这确实是一个非常经典的案例,生物电化学传感器广泛应用于临床医学、遗传工程、食品工业、生物武器和军事医学等领域,是比较前沿的科学研究,值得药学生特别关注[4]。总之,在这个科技飞速发展的年代,要使药学生在有限的学时内,学好物理化学课程,既要让他们掌握基本的理论和知识点,又要培养他们将物理化学知识点合理应用到药学生产和科研中,还要让他们从物理化学课程学习的窗口瞭望药学及相关专业研究领域的前沿科技动态。对物理化学教师来说,需要不断精编物理化学教材和教学,可谓任重而道远。