神经生物学综述范文
时间：2023-06-18 10:25:42
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篇1
抽动—秽语综合征(Tourette syndrome，TS)，又称多发性抽动症，是一种儿童期发病的慢性神经精神障碍性疾病。临床表现主要为突然、快速、反复、非节律性、不自主和刻板的运动性抽动和发声性抽动，还可能伴有各种行为紊乱、强迫观念与行为、认知障碍等，可不同程度地干扰和损害儿童的认知功能，影响社会适应能力。本病病因尚未明确，具有明显的遗传倾向，多见于4～12岁的儿童，患病率约为005%～3%，近年来发病呈明显上升趋势，男孩多于女孩[1]。广东省中医院儿科在临床实践中运用自拟方益智宁神口服液治疗该病，取得了较好的疗效[2]。本实验应用亚氨基二丙腈腹腔注射建立抽动—秽语综合征模型大鼠，观察该药对模型大鼠行为学和神经生物学的影响，现报道如下。
1材料与方法
11实验动物SPF级SD大鼠60只，28～30d龄，体质量(250±10)g，雌雄各半。由广东省医学实验动物中心提供(许可证号:粤监证字2008D006，批号：0037766)。
12实验药品亚氨基二丙腈(iminodipropionitrile，IDPN)购自Alfa Aesar公司(批号：C7323A)，中药益智宁神口服液(由广东省中医院提供，批号：080201)，对照药物为氟哌啶醇(上海信谊九福药业有限公司，批号：08031121)。
13仪器及试剂LC26A 型高效液相色谱仪、SPD26AV 荧光检测器、C2R4A 数据处理机均为日本岛津公司产品，脱水机、包埋机、切片机和生物显微镜等设备为德国Leica公司产品，微量组织匀浆器为Millipore公司产品，ZH蓝星C/s型脑立体定位仪，高氯酸、乙二胺四乙酸二钠(EDTANa2)均为分析纯，甲醇为色谱纯，对照品由中国药品生物制品所提供。
14模型复制参考Wakata[3]的方法，将亚氨基二丙腈溶解于生理盐水，稀释成浓度100mg/mL，给药途径为腹腔注射，剂量为150mg·kg-1·d-1，每天1次，共用7d。
15分组及给药选用SD大鼠随机分为4组：空白组和模型组各10只，中药组和西药组各20只，每组均雌雄各半。治疗组在造模后第2天开始给药，中药组按20kg的儿童每天口服20mL益智宁神口服液的比例计算，每只大鼠灌胃约2mL/d;西药组按20kg的儿童每天口服氟哌啶醇片1mg的比例计算，每只大鼠灌胃约015mg/d，连续14d。
16大鼠行为观察[4]采用观察评分，每次至少观察1h，主要诱发症状为运动行为和刻板运动。(1)运动行为评分：0分：安静或正常活动;1分：能过度兴奋;2分：探究行为增加;3分：跑;4分：跑和跳;(2)刻板运动(或定型运动)评分：0分：无刻板运动;1分：旋转行为;2分：头和颈部的上下运动过多;3分：头、颈部的上下运动过多加旋转行为;4分：头向侧摆合并头和颈部的上下运动过多。
17神经递质水平检测[5]第14天将所有实验大鼠迅速断头处死，借助脑立体定位仪，取右脑海马组织及边缘系统(包括纹状体、隔核、层壳核、基底节、齿状回)，精确称质量，置入1mL处理液(含01mol/L高氯酸和05g/LEDTANa2)中，微量组织匀浆器冰溶下匀浆，4℃冰冻离心10000r/min，取上清液置入-20℃保存。采用高效液相色谱法测定多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)浓度。测样时，室温下解冻，进样20μL，以峰面积外标法定量。
18统计学方法采用SPSS130和SAS913版本进行统计学处理和分析，各组神经递质水平检测数据分别进行方差齐性和正态分布检验，方差不齐采用秩和检验，检验水平α=005。
2结果
21各组行为学观察和评分各组治疗前后运动行为和刻板运动积分见表1。模型组行为学评分与空白组比较，差异有显著性意义(P
治疗14d后，中、西药组运动行为积分和刻板运动积分降低，与模型组比较差异有显著性意义(P
22各组治疗前后脑组织DA、NE含量变化比较表2结果显示：模型组脑组织DA水平降低，NE水平升高，与空白组比较差异均有显著性意义(P
3讨论
IDPN是一种中枢神经毒素，50年代以后就用于神经病理学的研究，本研究参考Wakata[3]的方法复制模型，从神经生物学和行为学两方面观察药物治疗对TS模型动物临床行为学典型特征的影响。IDPN诱发TS模型大鼠出现明显刻板运动和运动行为异常，如过度兴奋、探究行为、异常跑跳、旋转行为和头颈部上下侧摆等动作均具有TS临床行为学的典型特征，有时出现连续的嗤鼻、抬举上肢等动作，类似于人类TS患儿喉部发声、耸肩等特征行为。本研究通过对药物治疗前后TS模型大鼠运动行为和刻板运动行为评分的比较，发现中药组在改善动物TS典型特征行为方面效果明显，如头部、颈部的抽动减轻，旋转行为明显缓解，每次异常行为发作持续时间缩短，异常抽动次数消失，异常跑动及不规律的弹跳运动明显减少。
虽然目前对TS的神经生物学物质基础还未完全阐明，但基本认为中枢神经递质，特别是DA、NE、5-羟色胺(5HT)等与TS之间关系密切[5]，因此，探讨大脑多巴胺类神经递质及其代谢产物的水平是证明药物神经生物学疗效的主要依据。本研究对大脑海马区DA和NE水平进行测定，结果表明：治疗后中药组DA水平明显升高，而NE水平有所下降，均趋向于正常水平。与TS有关的神经递质包括乙酰胆碱、肾上腺素、5HT、多巴胺等，主要分布于纹状体、隔区、蓝斑、黑质等海马、基底前脑及边缘系统，构成复杂的神经网络[6-8]。有关药物治疗对大脑组织不同部位和核团神经递质水平的影响文献报道并不一致，而且与检测时间点有很大关系[8]。本研究结果初步表明，中药治疗14d后，对大脑组织DA和NE两种神经递质水平的变化产生显著影响，对于治疗过程中以及停药后神经递质的动态变化仍需进一步观察。
益智宁神口服液的主要组成为：熟地黄、黄芪、白芍、龙骨、远志、石菖蒲、五味子。其中熟地，其味甘，性微温，入心、肝、肾经，本品味厚气薄，为补血生精、滋阴补肾之要药，《珍珠囊》曰：“主补血气，滋肾水，益真阴”。黄芪，味甘，性微温，入脾、肺经，质轻升浮，为升阳补气之圣药。可补中气、益元气、温三焦、壮脾阳，选以补脾益气。白芍味苦、酸，性微寒，入肝经，既能养血敛阴，又能平抑肝阳，还能柔肝止痉;而龙骨味甘、涩，性微寒，入心、肝经，专攻平肝潜阳、镇静安神之用，两者搭配，养阴宁心，平肝潜阳。五味子性温，五味具备，酸能收敛，苦能清热，咸能滋肾，温而不燥，既能益气生津，补肾养心，用其养心滋肾安神;远志、石菖蒲有安神益智、化痰开窍之功效。诸药配伍，具有健脾滋肾、平肝熄风、宁神益智、化痰开窍之功效。氟哌啶醇是目前治疗TS的最有效药物之一[9]，疗效确切，但因副作用明显使其临床应用受到限制，通过实验结合临床用药发现，益智宁神口服液的疗效与氟哌啶醇无明显差异，且疗效更加稳定，易为患儿及家属接受。
参考文献
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篇2
1943 年Leo kanner 首次报道了11名自闭症儿童，其主要表现是交流障碍、语言障碍、和刻板行为，又称kanner三联征[1]。在随后的半个世纪以来，儿童自闭症作为广泛性发展障碍（Pervasive Development Disorder ，简称PDD） 的典型代表，受到了世界范围的普遍关注和重视[2]。儿童孤独症是起病于婴幼儿时期的一种严重的广泛性发育障碍。特征为社会交往障碍、语言交流障碍和兴趣范围狭窄、重复或刻板动作为主要临床表现的一组行为综合征[3]。是一种严重的、广泛的社会影响和沟通技能损害。孤独症起病于婴幼儿时期，症状通常在患儿12～18个月时就有表现[4]，但确诊却要在患儿24～36个月时才能做出，有个别的患者甚至到成人时才被诊断患有自闭症[5]。
本症多见于男孩，男女发病比例为4：1。根据全世界的统计，孤独症的发病率大约为万分之五。近年来，各方面报道提示该病的发病率有上升的趋势。该病起病早，病因复杂，症状特殊，目前该病尚无特效治疗方法，但行为、营养、药物、脐血单个核细胞移植[6]等等治疗取得了较好的疗效。
1 病因
儿童孤独症的病因目前尚无定论，可能是生物学因素与环境非生物学因素相互作用的结果。前者包括遗传、神经生物学、免疫、围产期异常等因素。后者包括生化、饮食等因素。
1.1 生物学因素
1.1.1 遗传因素 家系研究证实该病有家族聚集性.孤独症父母本身即为精神障碍的易患人群[7]。男性患者明显多于女性。男；女约4：1。孤独症同卵双生共患率在60%～92%范围；异卵双生共患率0%～10%；同胞再患概率3%～5%，较之普通人群高25～60倍，说明孤独症与遗传因素密切相关。迄今为止的研究发现，孤独症的发病与130多个基因相关，且分布于lO多条染色体[3]。
1.1.2 神经生物学因素 生物学研究手段主要是基因研究。归纳有关孤独症众多相关基因，主要在五个方面显示出异常。较突出的是，突触功能基因及突触形成相关的基因，以及与突触相关的一些细胞黏附分子基因。其中相当部分与精神分裂症、双项情感障碍涉及的基因相同，提示这几种疾病可能是一种与突触发育、功能异常有关的一类疾病。有学者甚至对这几种疾病的传统界定提出了质疑，认为这些疾病不过是基于同一发病通路上的几个不同层面。生物分子层面的分型将可能是一个新的趋势。研究还提示，孤独症还和发育过程中神经元迁移异常、神经细胞内信号转导异常、神经递质紊乱以及神经细胞离子转运异常相关。这几方面的分子机制还相互交叉，相互作用和影响来致病，即这些易感基因之间的关系并不是孤立的，而是错综复杂的，是多个微效基因共同作用导致的病变。
1.1.3 免疫学因素 有人指出慢性病毒感染学说，认为免疫缺失的个体，在胎儿或新生儿期增加病毒感染的几率，易感染病毒引起中枢神经系统的损害，导致婴儿孤独症。
1.1.4 围产期异常因素 本症患儿较多有围生期脑损害史、脑电图异常、神经系统软体征以及癫痫发作等。近年来的研究发现，本症患儿较多见脑室左颞角扩大.提示患儿有颞叶内侧结构的病变，磁共振影像检查还可见部分患儿脑蚓部发育不全，故认为本症可能与中枢神经系统异常所致的功能障碍有关。
1.2 非生物学因素
1.2.1 生化因素 有人发现孤独症患者可能与金属代谢有关，有的患儿严重缺锌，血浆内内啡呔水平与刻板运动有关。
1，2.2 饮食因素 科学家研究发现，儿童孤独症的发生和发展过程还与患儿过量食用酸性食物密切相关。正常情况下.幼儿的血液呈弱碱性，幼儿如过多食用酸性食品（高糖、高脂肪和动物性蛋白食物等），其血液就会随之酸化，使其机体内环境平衡发生紊乱.呈现酸性体质，并会渐进性地出现一系列症状--手足发凉，易感冒，免疫力降低，常哭闹不止，皮肤易过敏和出湿疹，严重者则可因机体缺乏钾、钙、镁、锌等元素而影响大脑的发育及功能，导致记忆力和思维能力减退，甚至思维紊乱，以致产生轻微的精神异常表现。
1.2.3 环境因素 有人认为孤独症患儿的成长环境中缺乏丰富和适当的刺激，没有被教以社会行为，是该病发病的重要因素。长期处在单调环境中的儿童，会用重复动作来进行自我刺激，对外界环境就不感兴趣。
2 诊断标准
依据美国婴幼儿自闭症诊断标准DSM-IV诊断。该标准根据自闭症的3大主要临床表现分为3项，其中社会交往项至少有2条，语言交流和行为活动、兴趣项至少各1条，相加后大于或等于6项者即可确诊。
3 治疗方法
随着研究的不断深入，目前提倡对孤独症应及早综合干预，以教育训练和行为矫正为主，辅助药物治疗，且这种治疗须持续终生[8～10]。
当前常用的治疗方法有：药物治疗、行为治疗、教育训练、行为干预
感觉统合训练、音乐疗法、游戏治疗、脐血单个核细胞移植治疗、耳穴贴压配合头针治疗、醒神开窍头针疗法、高压氧治疗、综合干预等。
由于父母对婴儿心理行为发育知识缺乏，使孤独症患儿不易早期发现，延误早诊断，早治疗。其实对自闭症患儿来讲，2～3岁的早期干预对预后影响十分显著。但治疗不及时，则会导致终生残疾连自理能力都没有。因此，如果怀疑存在自闭症或其他发育问题的儿童，主动出击是制胜的重要法宝，家长应积极寻求早期治疗干预。且儿童自闭症是一种慢性的终生疾病，它的症状不会随年龄增长而消失，康复治疗是一个漫长的过程，家长和医护人员要有爱心、耐心和信心，接受有效的综合治疗和教育训练是完全可以改善预后的，千万不可轻易中途放弃治疗。
参考文献：
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篇3
1. 生理心理学的概念范畴
首先提出生理心理学这一学科名称的当属《生理心理学纲要》的作者、实验心理学的创始人冯特，其意在从客观的、生理学的方法来研究心理学。而生理心理学被界定为：研究心理现象和行为产生的生理过程的心理学分支。它试图以脑内的生理事件来解释心理现象，又称生物心理学、心理生物学或行为神经科学。
可以说，生理心理学是一门研究心理、行为以及神经活动之间内在联系的科学，而随着学科知识体系的完善与发展，生理心理学所囊括的范围也在不断变化，现代生理心理学包括了生物心理学、行为神经科学、心理生理学、神经心理学以及认知神经科学等学科。生理心理学除了与神经生理学、遗传学、神经分子生物学、精神病学之间有深度的交叉和融合外，近年来也与工程学、信息科学以及社会学有所交叉[1]。在某种程度上，生理心理学所具有的学科包容性以及伴随科技发展的态势使其影响不断壮大，丰富了心理学的学科体系。
2. 生理心理学在我国的发展及现状
二十世纪初，生理心理学作为心理学的一个分支首次由西欧介绍进来，此后更是经历了几个重要的发展阶段。在我国上世纪的特殊历史背景环境中，生理心理学与思想政治建设等意识形态层面有着千丝万缕的联系，归纳起来，生理心理学的发展历程可以概括为如下几个阶段：
⑴ 50年代在中国与苏联的密切关系中，我国生理心理学的工作主要限定在对巴甫洛夫的高级神经活动生理心理的研究，同时出现了一些引进国际尖端技术和理论的意识萌芽。
⑵ 60年代由于我国开始引进国外的一些先进理论技术，生理心理学开始了以脑电及皮电为主要指标的心理学研究轨道，可以说，此时期的生理心理学在研究领域、研究课题和研究方法等方面都有了一定的进步。
⑶ 70年代后期我国生理心理学在经历了近十年的中断及低谷阶段，各项相关脑机制和临床研究等重新开展，并展现出了一定的民族特色，譬如关于针麻和气功等方面的脑机制研究。
虽然我国包括生理心理秀儿在内的整个心理学学科发展底子薄、过程比较曲折，但就在最近这些年，随着科技的迅猛发展，我国生理心理学逐渐与国际接轨，出现了对生理心理学研究的热衷，各项相关研究蓬勃展开，诸如2013年南京师范大学承办的第十六届全国心理学学术会议中，生理心理学角度的研究论文不胜枚举，在心理学量化、实证化的研究氛围中独占鳌头。同时，我国社会正处于快速转型期，各类心理疾病（如抑郁症、自杀、社会适应障碍、行为问题）和心身疾病（如冠心病、癌症）的发病率持续升高，已成为 21 世纪我国最令人关注的心理卫生课题。我国生理心理学的研究也正密切地关注心身健康领域的基础研究[2]。
3. 生理心理学在心理学发展中的定位和作用
生理心理学试图揭示宇宙起源、生命起源和意识起源三者之间的内在联系，在人类自然科学中处于核心地位[3]。同时生理心理学研究心理活动的生理机制,也即探讨和阐明心理活动是怎样产生的,因而是心理科学中的重要基础学科。
我国生理心理学的发展更多的体现在高校生理心理学学科建设以及在临床神经科学实践。在我国高校生理心理学学科建设方面，北京大学“生理心理学大实验课”开设于1981年，这或许是国内高校心理学专业最早开设生理心理学课程和实验课的时间[4]。在高校教育中，加强对生理心理学的教学可以有效提升心理学专业培养质量和学生的学术素养。而在临床实践层面，生理心理学强调对来访者心理问题的生理方面、特别是脑的关注，在这一趋势下，目前认知神经科学更是日入破竹、如火如荼。
就整个心理学体系而言，不管是19世纪末科学心理学的诞生，还是目前心理学界量化、实证化的主流发展，生理心理学均扮演者主要的推动力。在科学心理学的发展过程中，生理心理学所能起到的作用主要表现在如下几个方面[5]：
⑴ 在心理学诞生伊始就一直处于哲学范畴，所采用的研究方法也多是哲学思辨，生理心理学的出现提供了一种更加实证化的实验技术，促进了心理学由一门学科向科学转变；
⑵ 生理心理学的重大发现使心理学理论研究跃上一个新的水平。比如心理学发展史上关于脑机能定位的理论，便开启了心理学对心理脑功能定位的新思路，其也帮助心理学研究开始注重心理的神经生物学基础。
⑶ 生理心理学的自然科学性质使得心理学的研究超越了思辨、描述而更注重实验、实证，这对于实验心理学的开创以及当下大数据时代心理学是一种很大的填补和推动。
另外，除了理论发展层面的意义，值得一提的还有生理心理学对心理学知识应用的影响。而这方面最常见的当属心理咨询与心理治疗。比如在心理治疗门诊中对来访者心理问题的诊断方面，除了衡量心理问题的持续时间、影响程度等意外，还要参考来访者的躯体特征方面的改变；除了参考来访者的家庭环境、病史、人际关系等外在因素，有时候还需要检查其体内激素水平或脑部的病变与否。
参考文献：
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篇4
1 七情学说与心理应激的相似性
1.1 中医学的基本特点就是整体观念，认为人是一个有机整体，重视人体内部以及人与外界环境之间的协调统一。七情学说强调情志与脏腑之间依靠气机正常升降而产生的统一协调，认识到情志与脏腑气机之间任何一个方面出现异常，均可以导致疾病的发生。应激理论则适应了生物—心理—社会医学模式的需要而迅速发展起来，神经、内分泌、免疫系统构成的应激中介机制将应激源（生活事件）与最终的心理生理反应联系在一起。
1.2 七情学说与应激理论均认同七情与应激具有积极与消极两方面的作用。七情是人们对外界刺激产生的正常情绪体验，能够促进脏腑功能协调和机体对外界环境的适应；当情志过于强烈持久，超过了人体心理生理的承受能力时，则会损伤机体，造成阴阳失衡、脏腑精气虚衰而产生病变。应激则是个体对变化着的内外环境所做的一种适应，是机体提高警觉系统以应付可能的威胁与挑战的防御反应。适度应激可以提高机体的适应及应对能力，而积极应激，强烈、持久的应激则会使体内的稳态打破，形成消极应激，波及多个系统及易感内脏，导致疾病。可见七情与应激都强调一个内环境的平衡。
2 怒致病与心理应激的相关性
尽管中医学中没有“心理应激”这一概念，但中医藏象及七情学说很早就认识到不良的环境或精神刺激与疾病的发生发展密切相关。心理应激理论与中医情志内伤理论在理论框架与对发病原理的认识上存在一致性［1］，周萍等［2］认为中医情志致病与现代心理应激理论在认识方法上有很大的相同之处，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人体心理性的、生理性的多层次的反应)是一致的；从中医角度而言，机体调节应激反应的核心脏腑是肝［3］。严灿等［4］则认为应激理论与中医学阴阳气血、脏腑机能平衡的整体观高度一致，肝主疏泄的功能更是在机体心理应激中起决定作用。肝在志为怒，负性生活事件是怒致病的始发因素，所以怒致病与心理应激之间必然存在一定的相关性。
2.1 病理机制的相通性 怒致病的病理机制。现代医学认为怒主要是通过引起神经—内分泌—免疫网络系统的失调而致病的。愤怒情绪发生时，激活交感神经系统，引起交感肾上腺髓质系统兴奋；内分泌系统被激活，血中肾上腺皮质激素、肾素血管紧张素、甲状腺素、胰高血糖素、垂体后叶激素分泌增加，这些激素对肝脏和其它一些器官都有影响［5］，从而引发了一系列的病症。
心理应激的生物学机制。Vuitton等学者［6］提出心理应激与疾病的关系是一系列连锁的过程——紧张性刺激、对应激刺激的反应、神经内分泌的改变、免疫应答失调、疾病的发生。严灿等［7］结合中医基础理论及相关研究进展，将现代心理应激理论引入中医理论的研究中，从脏腑学说提出，任何形式的应激首先是影响了机体的正常气机。肝失疏泄所致生理病理改变的发生发展在一定程度上也是一种病理性的心理应激反应。所谓“疏泄”与调节心理应激反应过程中的中枢与外周多种神经递质、神经肽、激素以及酪氨酸羟化酶的变化有关。心理应激的物质基础是神经一内分泌-免疫调节（NIM）网络，有学者通过对中医肝脏象及证候的有关研究得出：肝的实证和虚证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱［4］,肝的疏泄功能也存在着一定的NIM网络调节机制，其中枢神经生物学机制在整体上与调节下丘脑——垂体——肾上腺轴有关,具体而言,可能与调节慢性心理应激反应(情志活动异常)过程中中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及即刻早期基因los蛋白表达等的变化有关［8］。因此，心理应激反应已成为研究怒致病生物学机制的一个很好的切入点。
2.2 怒致病动物模型的制备 基于怒致病和心理应激的相关性，运用心理应激制作怒的动物模型已是现代模型的发展趋势，并且目前此领域已经取得了很大的进展。如刘晓伟等［9］参考了Breuer［10］的方法，对成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的动物模型。岳文浩［11］使用刺激猫怒吼中枢的方法诱发猫的怒反应，对怒伤肝机制进行研究。陈小野等［18］用自制的颈部枷锁模具影响大鼠日间理毛、挠痒等活动，从而引起大鼠情志变化；而乔明琦等［13］用“择时挤压造模法”制作以急躁易怒、月经前加重的经前期综合征肝气逆证猕猴模型，利用和人类情绪变化极其相似、具有丰富表情和行为的灵长类动物进行造模，为中医情志研究提供更为理想的动物模型。
运用心理应激方法研制中医证候动物模型具有创伤性少的优点，既克服了之前中医证候动物中过多使用化学药物导致的偏差，又能与中医传统的情志、劳倦、饮食等致病因素相吻合，特别是情志病本身的特点决定了其动物模型的复制是很困难的，再加上中医学的证候特点要求就更加困难。因此，借助现代医学的应激理论和方法复制情志动物模型已是现代模型的发展趋势。
3 问题与展望
从现代应激理论入手，结合中医的脏象理论和七情学说，研究“气”和“气机”的内涵，探讨中医证候及脏象的本质［1］。同时要考虑不同的应激反应会有不同的神经内分泌的改变和不同的病理变化，在明确所采用的应激模型的基本生理病理变化的基础上进行中医药的研究，促进中医对怒所致疾病的辨证及治疗的量化、标准化。采用循证医学的理论和临床流行病学的研究方法，对处于心理应激状态的人群或具有精神性障碍的人群中进行属于中医肝病证候的调查，寻找中医肝病证候在此类病症中的分布规律，并借助于中医体质理论，在细胞、分子等不同层次上揭示证候形成的物质基础，从而为进一步揭示肝主疏泄，调畅情志功能的神经生物学机制提供科学的依据。在动物模型方面，可病证结合制备模型，并建立量化评价标准。同时由于情绪反应是复杂的，导致应激反应的因素不可能像中医七情致病理论那样对七情与五脏的相关性作出严密的区分，所以如何在实验动物身上体现出某一具体情绪改变所致的特定病理变化，还是具有相当难度的，这一领域还需要进一步的突破与创新。
怒致病与心理应激的研究显示了中西医学在神经——精神这一高层次领域中的密切沟通合作和优势互补，它不仅为中医不同脏腑功能本质和证候机理研究提供了新的思路和技术方法，而且符合医学模式的转变及社会发展对健康的新的要求，具有很大的发展空间和良好的发展前景。
篇5
在运动实践中，人们发现牵拉运动后对快速进入工作状态，缓解运动后肌肉酸痛及消除疲劳有很大的功用。由于牵拉运动具有很多的保健功用，其越来越受到人们的重视。我国很多学者开始大量翻译国外的牵拉运动的相关书籍，以期对我们的运动训练以及大众健身起到指导作用。
1.牵拉运动概述
牵拉运动就是拉长肌肉和结缔组织的练习，一般可以分为快速爆发式牵拉（动力牵拉）和缓慢牵拉（静力牵拉）练习，动力牵拉时会有疼痛感，并且在准备活动不充分的时候容易拉伤肌肉，例如“踢腿”和“摆腿”等练习；静力牵拉是使相关部位的肌肉、韧带慢慢拉长至一定的程度（有轻微的疼痛感），一般不会超过关节伸展的限度，不易引起组织损伤，因此这种锻炼效果较动力牵拉好，如“压腿”和“拉韧带”等练习 [1]。
1.1牵拉运动的神经生物学基础
骨骼肌主要由肌腹和肌腱构成。在骨骼肌中存在着本体感受器，肌梭和腱器官，能够感受肌肉长度和张力的变化。
肌梭呈梭形，位于肌纤维之间并与肌纤维平行排列。肌梭内含6～12根肌纤维，称为梭内肌；肌梭外的肌纤维称为梭外肌。分别接受γ神经元和α神经元支配。肌梭能够感受肌肉长度变化或牵拉刺激。当肌肉被拉长时，肌梭受刺激而产生兴奋，冲动经感觉神经传到中枢，反射性的引起被牵拉的肌肉产生收缩。当肌肉收缩时，肌纤维长度缩短，肌梭随之缩短，于是消除了对肌梭的刺激，使传入冲动终止，肌肉舒张。腱器官分布在腱胶原纤维之间，与梭外肌纤维间呈串联方式连接，是一种张力感受器。当肌肉收缩张力增加时，腱器官受刺激发生兴奋，反射性的引起肌肉舒张[2]。
肌梭和腱器官在机体进行牵张运动的过程中起着重要的调节作用，并且使得肌有内部保护机制，能够避免人体超出运动的极限[3]。
1.2牵拉运动的发展
早在上世纪80年代就有人提出牵拉运动的重要性，但是由于其与运动成绩每有明显的联系，一直没有引起重视。随着体育运动的发展，牵拉运动的机理研究更加深入，人们也越来越对牵拉运动的保健功用产生重视。并有学者翻译外文文献以及自己研究编写相关的图书，如黄强民的《自我牵张》一书。
2.牵拉运动的保健功效
2.1运动前热身避免运动损伤
研究表明在进行了充分的运动前热身后进行牵拉练习的准备活动能够有效地预防运动损伤[4-5]。在充分的热身运动后，肌肉的粘滞性下降，再进行牵拉练习不容易使得肌肉拉伤。在进行了肌肉的牵拉练习以后，相关的神经元被调动起来，能够使得机体更快地进入工作状态，有效地预防了运动中肌肉的拉伤。
2.2运动后预防肌肉酸痛与减缓疲劳
研究表明在运动结束以后进行一定的牵拉练习可以有效地预防肌肉酸痛与减缓疲劳[6]。在运动结束以后，体内会有一定的代谢产物的堆积，以机会产生一些肌肉细微的损伤，通过牵拉练习，可以加快代谢产物运输以及使得肌肉细微损伤不会产生粘连，从而对运动后的预防肌肉酸痛以及减缓疲劳有很大的作用。
2.3提高人体的柔韧素质
柔韧素质是指用力做动作时扩大动作幅度的能力。良好的柔韧素质对于人体完成一些体育动作有很大的帮助作用。发展柔韧素质能够使得人体的运动能力得到更大的发挥。牵拉练习是提高人体柔韧素质最有效的方法。目前主要有动力性牵拉法、静力性牵拉法以及PNF牵拉法。PNF牵拉法即本体感觉神经肌肉促进法，在康复方面的文献也译为促通疗法。
2.4有益于青少年骨骼生长
高丽[7]，通过利用牵拉运动为主的运动处方对大学生进行长期干预发现，牵拉运动对大学生身高、坐高、小腿长度均有一定的影响，对矮小身材大学生的身高增长具有实际意义，能够切实改善大学生的身高状况。通过牵拉运动可以刺激骨骼的发育，是的骨产生一系列的生理变化，从而长粗长长。
2.5对青少年体型产生影响
王红梅等[8]，通过实验研究发现动静力拉伸运动对大学生体型的三成分值具有影响，对男生的中胚层体型值、外胚层体型值有影响，使他们变大，但并不显著：对女大学生的内外胚层影响十分明显，具有显著性，使内胚层值下降，外胚层值变高，也就是脂肪的相对含量变小，身体相对瘦高程度增加。
2.6对青少年体质产生影响
王红梅，刘尧[9]，通过采用动静力牵拉运动实验研究发现其对改善男女大学生的柔韧和力量素质效果明显：动静力牵拉运动对改变女生体型的作用较大，增加了瘦体重，减少了体脂和身体各部位的放松维度。而且停止运动后也能持续很长一段时间。
3.总结
由以上牵拉运动的广泛应用可以看出，其保健功用受到了人们广泛的关注。牵拉运动通过直接的提高人体的柔韧素质，进而产生很多有利于人们身体健康的保健作用。随着人们对牵拉运动广泛深入的研究，相信牵拉运动的更多的保健功用会被我们所发现与应用。
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篇6
周围神经损伤发生以后，机体会启动复杂且调节完好的程序来清除坏死组织及开始修复的过程。雪旺细胞(schwann cell.SC)在发生上起源于神经嵴，经过雪旺细胞前体幼稚雪旺细胞成熟雪旺细胞几个阶段，随后成串地沿着神经纤维生长、增殖并形成髓鞘，一个SC只形成一节髓鞘，而在无髓纤维。SC可以包裹不止一条轴突。SC在周围神经损伤后的作用是多方面的，周围神经损伤后神经再生的研究，在相当程度上可以归结为SC的研究。现对周围神经损伤后SC增生的分子机制简要综述如下：
1 华勒反应中的雪旺细胞
1850年Waller首先观察到，切断蛙的舌下神经和吞咽神经后，损伤平面以远神经纤维全长的轴突和髓鞘破坏，称之为华勒变性。华勒变性使神经支配的靶器官与神经元之间的联系中断，整个神经通路崩溃，随之而来的损伤神经的修复再生过程可以概括为三个方面：①损伤神经近段轴突的芽生与延伸。②再生轴突的再髓鞘化。③再生轴突与相应的靶器官重建突触联系。SC在华勒变性反应开始的一刻即参与损伤和再生的整个过程。神经损伤后SC立即开始分裂、增殖，其高峰出现在伤后第1～2周，以后快速回落。SC与巨噬细胞一同吞噬变性的轴突髓鞘，增殖的SC形成bungner带，引导再生轴突的生长。另外SC分泌表达多种生物活性物质如神经营养因子、神经细胞黏附分子等，除了诱导轴突的延伸、髓鞘化及神经的再支配。还能稳定外周胶质细胞网络，短暂的黏附有利于轴突芽生和新生轴突的髓鞘化。SC在周围神经损伤后的作用是多样性的，它们既具有吞噬功能，又有为神经再生提供支架和神经营养因子的作用，维持神经元的存活，引导轴突的有序延伸，促进轴突的髓鞘化和调节自身的生存和凋亡。
2 影响雪旺细胞增殖的分子机制
周围神经损伤后SC的增殖受多种因素影响，有关其可能的分子机制，很多学者对此进行了研究，简要介绍如下：
2．1 神经调节蛋白neure~'uhn(NRG)
它们是在结构上类似的多肽家族。有三种异构体：NRG-1、NRG-2、NRG-3。NRG的功能性受体是由ErbB受体酪氨酸激酶组成的。NRG激活ErbB受体酪氨酸激酶，经过接头蛋白Shc和Grb2将信号传递到下游的Ras/Raf/MEK/ERK激酶信号传递途径，调控细胞的基因转录，诱导广泛的生物学活性，参与神经系统的发育、损伤后SC的增殖和迁移等重要的生理活动，并影响髓鞘的形成。SC前体的存活依赖于FGF2和IGF，而成熟的SC则依赖于NRG来进行调节。对于ErbB2受体基因敲除的小鼠，会严重阻碍周围神经的髓鞘化，这种损害是无法修复的，提示NRG信号系统参与了SC的增殖和神经的修复过程。利用转基因和基因敲除的小鼠进行研究，发现NRG-1是SC分化和发育所必需的，同源缺失小鼠的胚胎可见SC前体数量明显减少及颅交感神经节的异常发育，NRG受体基因敲除以后，髓鞘形成会明显变薄，实验动物会出现共济失调、震颤，并有运动神经元和交感神经元的大量失。
2．2 巨噬细胞
传统的观点认为，巨噬细胞在周围神经损伤及修复中的作用主要是参与吞噬、清除变性的轴突及髓鞘的碎片，事实上。巨噬细胞的作用远不止这些，还可能通过分泌某些活性因子(如癌调蛋白，oncomodulin)，影响SC的增殖活性，从而对神经再生产生影响。通过对两个月大小的C57BU6J小鼠静脉注射二氯亚甲基二磷酸脂质体，诱导巨噬细胞的损耗，在神经损伤以后的第1、2、3、5、7天，分别在体外和体内观察巨噬细胞和雪旺细胞增殖的情况，发现在华勒反应中巨噬细胞可以促进雪旺细胞的增殖。在雪旺细胞培养时加入巨噬细胞条件培养液，会使SC的分裂增殖加快，其原因是巨噬细胞导致SC内cAMP水平的升高，后者引起SC促分裂因子髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)表达的上调，从而表现出促SC增殖的效应。通过腹腔内注射二氧化硅200mg，产生巨噬细胞的功能抑制，10 min后制作双侧坐骨神经损伤模型，分别在术后第1、2、3、5、7、10天取远侧神经进行细胞培养和免疫组化染色，观察巨噬细胞功能状态和SC的增殖情况，发现巨噬细胞的功能抑制，使SC的增殖出现延迟。结果提示，巨噬细胞可以分泌某些活性因子，这些活性因子对雪旺细胞的增殖产生影响,但仍有其他因素参与雪旺细胞的增殖活动。
2．3 溶血磷脂酸和鞘氨醇-1磷酸盐
溶血磷脂酸(1ysophosphatidic acid，LPA)是一种细胞外的信号磷脂，对SC有广泛的作用，包括：促进细胞存活、肌动蛋白重组、髓磷脂基因表达等。研究发现，LPA可以使丝状肌动蛋白重新排列形成螺旋状结构，其周围是短的呈直角分布的肌动蛋白微丝，它们与黏着吸附蛋白(focal adhesion pro，teins)、桩蛋白(paxillin)、扭蛋白(vinculin)一起促使SC附着在层粘连蛋白基质表面，还可以促进SC形成，广泛的细胞间连接，导致细胞群集，药理学阻断实验发现，LPA对肌动蛋白的影响是通过Rho信号途径激活百日咳毒素敏感蛋白(pcPtussis toxin-sensitive G-protein)而实现的。周围神经损伤后伴随着SC的增殖，SC表达的LPA受体和鞘氨醇-1磷酸盐(sphingosine 1-phosphate，SlP)受体明显增加，这两者是肌动蛋白细胞骨架的调节分子。饱和及不饱和溶血磷脂酸都可以引起SC的DNA合成增加，随剂量增加其效应增强，刺激雪旺细胞的有丝分裂。研究发现SIP可以促进板层伪足和肌动蛋白网的形成以及SC的迁移，鞘氨醇激酶抑制剂二甲基鞘氨醇可以抑制S1P的促有丝分裂效应。
篇7
1 乙酰胆碱及其受体简述
乙酰胆碱（acetylcho line， ACh）是一种经典的兴奋性神经递质， 包括外周神经如运动神经、自主神经系统的节前纤维和副交感神经节后纤维均合成和释放这种神经递质。ACh 由胆碱（choline）和乙酰辅酶A 合成， 由胆碱乙酰化酶（choline acety lase， ChAT）催化，随后进入囊泡贮存。当动作电位沿神经到达神经末梢时， 触发神经末梢Ca2+通道开放，囊泡与突触前膜融合、破裂， ACh 释放入突触间隙或接头间隙， 作用于突触后膜或效应细胞膜的乙酰胆碱受体（acet ylcholine recepto rs，AChRs）引起生理效应。其中位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感， 故称为毒蕈碱型胆碱受体（muscar inic acet ylcho line receptor s， mAChRs）； 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感， 故称为烟碱型胆碱受体（nicot inic acety lcholine r ecepto rs，nAChRs）。mAChRs 属于G 蛋白偶联受体家族， nAChRs 是配体门控的离子通道蛋白[1]， 属于具有共同起源的半胱氨酸环受体家族， 在中枢神经系统、周围神经系统和肌肉组织广泛表达。
乙酰胆碱不仅存在在人体内，它也储存在许多植物当中，药用价值非常高。
2 生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂
2.1 石杉碱甲
石杉碱与其它目前开发用于治疗AD的药物相比，石杉碱甲对脑内乙酰胆碱酯酶具有极高的选择性、抑制性和可逆性抑制，提高脑内ACh水平作用持续达6 h，优于加兰他敏、多奈哌齐和他克林甲是从石杉属植物、千层塔（蛇足石杉， Huperzia serrata）中分离得到的一种新型生物碱有效单体。
2.2 加兰他敏
加兰他敏（Ga lan tham ine，）是从石蒜科植物中分离得到的一种生物碱，主要来源于黄花石蒜（Lycoris au rea）、石蒜（L. radiata）及白水仙（N arcissus papyraceus）鳞茎、夏雪片莲（Leucojumaestivum）、雪片莲（L. vernum）、沃氏雪花莲（Ga2lanthus woronaw ii）的叶、球茎、克氏雪花莲（G.k rasnovii）、雪花莲（G. n ivalis）的全草、斯特伦伯石蒜（S tern- bergia sicula）球茎和波斯石蒜（Ungerniaspiralis）叶等。
2.3 其他生物碱
小檗碱（Berberine）、巴马亭（Palmatine）和去氢吴茱萸碱（Dehy droevodiamine）能改善东莨菪碱所致大鼠学习记忆障碍。石蒜科文殊兰属植物C. jagus和C. glaucum 在尼日利亚作为治疗老年性痴呆的传统用药，从中分离得到的网球花碱（Haemanthamine）、Hamayne、Crinamine和石蒜碱（Lycorine）能提高脑内乙酰碱胆碱含量 。党参总碱有改善东莨菪碱所致学习记忆障碍和促进胆碱乙酰基转移酶生成乙酰胆碱的作用。
但是，由于当前AChE的研究重点主要集中在生化毒理学、神经生物学和药理学方面，确切地说，主要集中在昆虫抗药性、人类疾病防治等研究领域，而在环境保护方面却很少涉及，目前有关AChE在环境保护领域中的研究主要集中在农药残留检测传感器的研制上，但是效果不是很理想，因为传感器的精确度、灵敏度的高低取决于选用的乙酰胆碱酯酶酶源对农药的敏感性。因此，如果要想AChE在环保方面发挥更大的作用，就必须深入开展AChE的基因克隆技术及转基因技术的研究，运用这些技术来获得足够的高灵敏度优质酶源。当前有关AChE的基因克隆技术及其转基因技术应用于环境保护的报导甚少，为了引起人们对AchE的广泛关注，使其在农药残留监测、生态环境保护领域中发挥更大的作用。
3 AChE基因结构和克隆技术
AChE基因结构：
从目前已克隆的AChE基因来看，绝大部分生物的AChE均由单个Ace基编码。但也有特殊的情况出现如线虫饧m砷撇蚴基因组中发现了四种Ace（Ace―1，Ace―2，Ace―3，Ace―4）基因。在棉蚜桃蚜、冈比亚按蚊和三带喙库蚊等四种昆虫中也发现2种Ace（Ace―1，Ace―2）基因，它们编码的AChE对抑制剂的敏感性不同，对底物的催化性质也存在着差别。但是，这些基因的存在并没有影响拥有多个Ace基因编码的生物生长和繁殖[3]。此外，在不同生物种类间，因Ace的碱基长度、内含子、外显子的数目不同而Ace结构也不同。
AChE的催化亚基是由单个基因编码的，亚基类型有AChE（S）、AChE（H）和AChE（T）三种，每个催化亚基可由单聚体（G1）、二聚体（c2）和四聚体（G4）组成。这些催化亚基的类型是由编码AChE羧基端的C―末端肽决定。因C―末端肽的不稳定性。从而影响催化亚基复制结果，造成了基因产物的多型性。
4 结束语
神经细胞的乙酰胆碱能系统是在神经系统中由非神经细胞的胆碱能系统特化而成的适应了成为神经递质作用的神经细胞的胆碱能系统。在生态环境保护方面。AChE正同样扮演重要的角色。当前防治农作物害虫的方法多是依赖化学药物，虽然可以杀死目标害虫，但同时也引起害虫产生抗药性或导致有益生物死亡。对细胞和组织的稳态有着重要作用。当然， 对于确认非神经细胞的胆碱能系统中各种细节的研究仍有待于深入， 它的生物学和病理学的作用才能得到更清晰地阐明， 并有可能成为新的治疗靶标。
【参考文献】
篇8
【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry，it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes，and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present，most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression，but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.
【Key words】 Depression； Neuroendocrine； Cytokines； Research progress
First-author’s address：Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043
随着现代生活节奏的加快及激烈的市场竞争，罹患抑郁症的人群日渐增多。抑郁症是一种常见的心境障碍，不仅表现为情绪低落、兴趣缺乏和缺失，还可伴有许多不适躯体症状。具有高患病率、高复l率、高致残率，低识别率、低治疗率等特点。因其治愈难，反复发作，为社会及家庭带来了沉重的负担。北京的一项调查数据显示，北京社区15岁以上的人群当中，抑郁症终身患病率为6.87%，调查时点患病率3.31%，以此推算，北京地区正在患抑郁症的人数可能达到30万[1]。且患病率不断上升，有年轻化倾向，目前青少年因自杀死亡率占第一位。而且根据世界卫生组织调查，世界上10%～15%的人会经历一次抑郁发作。目前抑郁症造成的经济负担已经位于世界重大疾病的第四位，预测到2020年可能上升为仅次于心脏病的第二大负担疾患[2-3]。因此有效根治抑郁症，并对高风险人群早识别、早干预迫在眉睫。研究抑郁症的发病机制则成为当前心身医学界的热点，为此取得了不少成果。研究表明抑郁症涉及多系统、多机制发病，包括遗传、环境、心理社会因素、生物化学、神经递质、内分泌、免疫等诸多方面，但其具体发病机制目前尚未完全明确。本文针对抑郁症神经内分泌及细胞因子的研究做一综述。
1 神经内分泌的研究
1.1 非单胺神经递质与抑郁症 20世纪下半叶的研究发现，抑郁症是由神经递质降低而导致的，公认的说法是，单胺类递质系统是诱发抑郁症的重要影响因素[4]。大量研究发现单胺类神经递质主要包括五-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）及其受体[5]。许大剑等[6]通过中枢神经递质分析系统对302例抑郁症患者脑内单胺类神经递质进行研究分析，发现五-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰胆碱（Ach）与去甲肾上腺素（NE）均显著正相关，推断抑郁症患者存在着脑内神经递质对平衡的失调，而不仅仅是某种或某些神经递质的低下或亢进。因此，目前临床上所应用的大多数抗抑郁药是通过减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏，增加突触间隙内的浓度，从而调整神经递质平衡的方式来提高情绪的。
单胺假说及受体假说的提出对抑郁症发病机理具有一定的临床意义，而且对此的研究也较多，然而单胺递质的功能失调难以解释全部抑郁症的发病机制，例如有些抗抑郁剂并不作用于单胺能神经系统。目前研究最关注的是非单胺神经递质，主要的非单胺神经递质有氨基酸、神经肽、神经激肽等。受关注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。
谷氨酸（Glu）是中枢神经的兴奋性氨基酸，在脑组织的含量很高，与其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受体在抑郁症发生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型数据表明，不同类型的环境压力能够增强大脑边缘或皮质区域谷氨酸的释放或传递，从而通过诱导树突，减少突触等结构效应产生抑郁。国内学者对先前的大量研究总结出抑郁症是一慢性疾病，长期的应激刺激会引起继发性的谷氨酸堆积，导致神经元兴奋性死亡，并且相应脑区神经元的损伤、死亡必然导致情感、认知、记忆功能障碍[8]。
γ-氨基丁酸（GABA）为脑内主要的抑制性神经递质，其在神经元细胞质内浓度很高，可直接从胞质释放到突触间隙发挥作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷会产生抑郁相关表现，他用磁共振质子波谱测定了抑郁症患者脑内GABA浓度，显示患者组枕叶皮质GABA浓度较正常人明显偏低，经过5-HT再摄取抑制剂治疗后枕叶皮质GABA浓度明显上升。M?hler[10]通过总结大量的研究也证明了这一观点，并提出GABAA和GABAB将会利用γ-氨基丁酸在形成抑郁过程中发挥的病理生理机制成为新一代抗抑郁药。
神经肽Y（NPY）是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素，与神经内分泌、情绪、行为、减压等多种生理功能的调节息息相关。Ozsoy等[11]学者研究40例门诊抑郁、焦虑患者及正常人群治疗前后血清神经肽Y的水平，结果显示患者组治疗前血清神经肽Y水平较低，经过抗抑郁治疗后水平升高或恢复正常。这一发现说明了应用抗抑郁药物干预治疗能够逆转NYP舛鹊谋浠，说明了神经肽Y参与了抑郁症的病理生理过程。然而在此研究却发现应用氟西汀和舍曲林的患者组NPY无明显变化，西酞普兰和文拉法辛组NPY明显升高。而且只有抑郁组患者在治疗后NPY升高，焦虑组无明显变化，因此这一结论仍需进一步研究证实。
神经激肽（包括p物质）最初被认为参与了疼痛的调节，近年来研究得知p物质（SP）是受体内源激动剂，给予SP可导致动物应激反应，且可被NK1受体拮抗剂所拮抗。Blier等[12]发现SP能引起正常人产生与抑郁症病人相似的情绪，导致睡眠和神经内分泌的改变。在临床上重症抑郁症患者血浆SP的循环水平升高，抗抑郁剂治疗会使之含量恢复正常。其他学者通过对抑郁症患者抗抑郁治疗前后得出血浆P物质的变化与HAMD总分值的减分率呈显著正相关，得出血浆P物质水平改变可能是抑郁症病理生理的环节之一[13]，以上研究说明神经肽系统也可能成为新的抗抑郁治疗的靶点。
1.2 内分泌与抑郁症 神经内分泌功能主要包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）、下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）。三大下丘脑-垂体-终末器官系统的功能失调就会引起抑郁症状。主要表现在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能亢进，这与HPA轴负反馈调节障碍有关[14]。Pariante等[15]对此作出了相关研究，抑郁症患者CRH过度分泌，使血液、脑脊液及代谢物中CRH增高，导致CRH受体下调，从而造成分泌过多的CRH失去了作用位点，致使CRH在体内恶性循环地持续升高，最终产生抑郁症状。是抑郁症导致了HPA轴功能亢进还是HPA轴亢进产生抑郁症，该学者对此作出解释：HPA轴亢进不是抑郁症的发展结果，这一持久的神经生物学表现将会易感抑郁。同时也就解释了在长期的过早的生活压力下的人群容易罹患抑郁症的原因。此外相关研究发现抑郁症下丘脑-垂体-甲状腺轴同样存在功能失调，表现为促甲状腺激素（TSH）对促甲状腺激素释放激素（TRH）的反馈不敏感，而并非甲状腺功能异常导致甲状腺激素的分泌不足。甲状腺功能与情绪密切相关，甲状腺功能低下可出现情绪低落等与抑郁症相似的症状，还有学者研究抑郁症患者下丘脑-垂体-性腺轴的活性是下降的[15-16]。目前认为雌激素可能是通过5-HT系统发挥抗抑郁作用的，雌激素与中枢受体结合可增强突触后5-HT能效应，增加5-HT受体数量和神经递质的转运及吸收。雌激素水平的下降会引起中枢神经内5-HT浓度及活性下降，从而产生抑郁。
另外国内外一些研究得出血脂代谢异常与抑郁症的发生及严重程度密切相关。Lehto等[17]发现抑郁症患者血清总胆固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平与自杀行为有关。后续的研究还发现低血清高密度脂蛋白胆固醇水平与抑郁症发病时间负相关，发病时间越长血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的风险越高[18]。国内学者王相兰等[19]研究得出低血清总胆固醇水平可能是抑郁症患者出现自杀行为的危险因素。但国外学者Fiedorowicz等[20]认为低血清胆固醇水平和抑郁症自杀风险无关，研究结果尚存在争议，这需要笔者在以后的研究中进一步证实。
2 细胞因子的研究
越来越多的证据表明抑郁症的发生与免疫因素存在着密切的联系，抑郁症往往伴随有免疫功能的失调和炎症应答系统的激活。免疫反应包括高水平的促炎细胞因子、急性期蛋白、趋化因子和细胞粘附分子[21]，而细胞因子成为了目前研究的热点。
细胞因子是免疫细胞和某些非免疫细胞分泌的生物活性蛋白，在创伤、炎症、感染和免疫改变时激活，参与受损组织的修复和体内平衡的恢复。它们充当细胞之间的信息传递者，可被分为白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）等几类，根据它们在炎症反应中功能的不同又分为促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。促炎细胞因子的重要性不仅仅在于参与炎症应答，更重要的是在于神经形成和神经保护的作用。持续的压力及其引起的促炎细胞因子的持续释放导致慢性的神经炎症，损伤神经，最终发展成抑郁。Young等[22]研究发现抑郁症患者血清中IL-1、IL-6、TNFα浓度升高，对其进行抗炎治疗后促炎细胞因子水平下降，进而抑郁症状得以缓解，这说明了炎症过程影响抑郁症的形成与发展，同样较多学者的研究证明了这一观点。Dahl等[23]通过对50例抑郁症患者与34例健康人群为期12周的追踪调查，发现未经治疗的抑郁组人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg较健康人群显著增高。经过12周的抗抑郁治疗后上述细胞因子水平显著降低到基线水平，与正常对照组无显著差异，且抑郁症状也得到了显著缓解。Kim等[24]研究中抑郁症患者IL-6、TNF-弧TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同时伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治疗后IL-6和TGF-β较治疗前降低，从而得出单核细胞促炎细胞因子的激活，Th1、Th2细胞因子的抑制可能与抑郁症的免疫失调相关的结论。然而Dowlati等[21]在荟萃分析中发现患有抑郁症的人群只有TNF-α和IL-6的水平较健康对照组高，然而其他的细胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ无显著变化。Liu等[25]荟萃分析得出抑郁症人群血中除TNF-α和IL-6较正常人高外，还发现sIL-2R也较正常人群高。另有国外学者Schmidt等[26]通过对30例患者组与健康组治疗前后细胞因子的研究得出细胞因子不仅是能导致抑郁，而且能更好的评价抑郁严重程度，以上研究及分析均支持炎症细胞因子在抑郁症的发生、发展及预后中的相关作用，进一步为细胞因子能够作为抑郁症的生物学标志物提供证据。
一些学者为了证实炎症因子与抑郁症的相关性，同样研究了炎症性疾病，如：心血管疾病、癌症和病毒感染等。他们发现这类人群除了躯体不适外常伴随抑郁症状（包括疲劳、认知功能障碍），因此进一步说明了细胞因子在抑郁症的发生及发展中起着相关作用[27]。细胞因子通过多种途径引起抑郁症状，相关研究总结出细胞因子通过直接或间接途径作用于大脑，影突触内单胺递质的浓度及更新，或影响单胺受体的数量及功能，或作用于单胺转运体而引起单胺递质功能下降[28-29]。Kim等[30]后续的研究通过抑制海马区糖皮质受体的功能，使其对糖皮质激素的反应下降，从而导致一定浓度的糖皮质激素增加促炎细胞因子的水平，降低抗炎细胞因子的水平，使炎性反应得不到抑制，反过来加重促炎细胞因子的激活，加重慢性炎症。另外有报道称糖皮质激素表观遗传的改变也能增加抑郁的易感性，通过损伤情绪中枢的神经可塑性等方面引起抑郁症的发生。由此可以推断出抑制细胞因子的持续激活、细胞因子缺失或其受体缺失将会产生抗抑郁作用，这又为抗抑郁治疗提出新观点。
由以上综述可总结出在抑郁症发病过程中，神经内分泌及细胞因子间互相影响，互相促进。但目前研究仍局限于单一因素，对多因素间的关联研究鲜有报道，而且样本量较小，研究结果不一致，今后的研究方向应从不同发病年龄、不同发病时间、多因素等方面探索抑郁症的发病机制。
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篇9
[中图分类号] R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（b）-0033-03
[Abstract] Recently， with the development of neurobiology， the effect of neuroinflammation on depression has been highlighted. More and more research find the importance of aberrant neuroinflammation in the development of depression. In this paper， neuroinflammation mechanism of depression is to do a review.
[Key words] Depression； Neuroinflammation； Cytokine； Complement
抑郁症是一种常见的情感性精神障碍，以显著而持久的情绪低落，并有相应的思维和行为改变为主要特征，其高致残率和低治愈率给社会和患者家庭带来极为沉重的疾病负担。基于单胺类神经递质假说研发的抗抑郁药物经过临床多年实践证明仍存在起效慢、有效率低等缺点[1-2]。近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用日益受到重视，越来越多的研究发现神经免疫异常在抑郁症的发生过程中具有重要意义。本文就神经炎症与抑郁症的相关研究进展进行综述。
1 神经炎症与抑郁症
神经炎症是指神经系统和免疫系统之间的相互作用。由于血脑屏障的存在，神经系统一直被认为是一个免疫隔绝的系统。然而，最新研究指出神经膜周围的纤维母细胞、巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞在组织损伤时可被激活，产生细胞因子、一氧化碳、趋化因子等免疫物质，并进一步诱导循环中的免疫细胞进入神经系统引发免疫反应或炎性损伤，主要途径包括补体、免疫细胞和胶质细胞等[3]。补体系统激活被认为是慢性神经炎症机制中的重要环节。神经系统中多种细胞可以表达补体成分和补体受体，而神经系统自身也可以合成补体参与多种疾病过程。补体系统不仅促发固有免疫反应，还可造成T细胞、B细胞活化，引起适应性免疫反应。补体激活方式包括经典途径、旁路途径和凝集素途径，这三条途径殊途同归，最终形成C5转化酶，并形成膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。补体因子H（complement factor H，CFH）是补体系统中重要的调节因子，是补体激活途径的调节因子。Zhang等[4]发现抑郁症患者外周血中CFH蛋白水平显著低于正常健康人，CFH基因rs1061170位点与抑郁症具有显著性关联，eQTL分析结果显示该位点显著影响脑内下橄榄核和枕叶皮质内CFH基因表达，提示CFH可能与抑郁症有关。在旁路途径中，CFH可以通过抑制C3转化酶的组装调控旁路途径，避免补体系统过度激活所致的免疫病理反应，因此CFH对C3有负性调节作用。迄今已有多项报道显示C3在抑郁症患者中枢和外周组织中显著升高，同时一项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）显示CFH基因rs3753394位点与补体C3表达之间具有显著性关联[5]。因此，上述研究提示补体系统可能在抑郁症的发生过程中具有重要作用，CFH可能是抑郁Y发生的易感基因。
抑郁症自杀者尸脑研究发现患者脑内细胞因子以及巨噬细胞、小胶质细胞和星形细胞内一氧化碳合成酶合成显著增加[6]。细胞因子包括促炎因子，如干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-23以及抗炎因子，如IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。促炎因子和抗炎因子失衡在抑郁样行为发生中具有重要作用。已有多项研究指出，抑郁症患者外周血血清或血浆中多种细胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α和IFN-γ均显著升高[7]。某些细胞因子升高，如IL-1β、IL-6和TNF-α见于老年性抑郁症患者，但不见于不典型抑郁症患者[8]。荟萃分析结果显示抑郁症患者体内促炎因子，如IL-1、IL-6和TNF-α水平显著高于健康人，且与抑郁症状严重程度呈正相关[9-11]。临床研究也指出，实验动物经脂多糖处理后，脑内IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著上升，并出现抑郁样行为，如睡眠障碍、缺失和动力不足等[12]。临床药理学已证明NMDA受体拮抗剂Ketamine对于抑郁症的显著疗效，前扣带皮质主要负责NMDA拮抗信号内流，同时神经影像学研究也指出前扣带回皮质功能和结构异常在抑郁症神经机制中的重要地位[13-14]。现有证据显示抑郁症患者细胞因子升高的同时往往伴有前扣带皮质内小胶质细胞激活[15-16]，提示前扣带回皮质可能是抑郁症神经炎性反应的易感脑区。一项针对长期使用低剂量重组人IL-2蛋白的癌症患者的随访研究显示，经过3个月的治疗，80%患者抑郁水平显著上升[17]。虽然细胞因子与抑郁症的因果关系仍有争议，但不可否认的是神经炎症机制对于大脑神经可塑性的负性调节在抑郁症发生过程中具有重要作用，同时，研究也表明细胞因子水平异常升高与谵妄和自杀风险增加有关[18]。
目前的证据显示神经炎症系统具有维持突触持续联系的作用，在生理和病理层面上控制突触可塑性。感染、外伤以及慢性应激可诱导免疫细胞激活并分泌高水平的细胞因子和前列腺素。这些促炎因子通过神经毒性作用、损害线粒体功能造成神经营养因子下降，引起神经可塑性、神经发生和记忆异常[19-20]。例如，细胞因子引起NMDA功能异常激活可能导致神经退行性变以及认知功能障碍[21]。在突触水平，研究显示TNF-α上调突触膜NMDA受体NR1亚基，引起NMDA诱发钙离子大量释放并提高兴奋性突触后电位，导致海马突触可塑性改变[22-23]。
一最新囊括了18个临床研究，包括583例有自杀抑郁症患者，315例无自杀抑郁症患者和845名健康人的荟萃分析[24]结果显示，IL-1β和IL-6在有自杀抑郁症患者外周血和脑组织中的水平显著高于无自杀抑郁症患者。体外实验显示有自杀抑郁症患者外周血单核细胞IL-2生成显著低于无自杀抑郁症患者。有自杀抑郁症患者脑脊液内IL-8水平显著低于正常对照者。其他研究证据也提示IL-1β、IL-6升高以及小胶质细胞增生和单核细胞增多与自杀行为有关[25]。药理学研究指出很多抗抑郁药物具有抗炎作用，也间接支持炎性反应是抑郁症的潜在病理机制[18]。
2 神经炎症机制
炎性反应增加活性氧自由基生成，如过氧化氢、超氧化物等，损伤脑细胞和神经突触，影响大脑功能[26]，其机制在于氧自由基可诱导线粒体通透性转换通道开放，使细胞膜去极化，导致线粒体受氧自由基损害。在分子水平上，Zhang等[27]发现线粒体复合物Ⅰ亚基NDUFV2基因启动子rs12457810和rs12964485组成的T-C单体型与抑郁症呈显著性相关，提示线粒体是抑郁症发生的易感部位。多项正电子发射型计算机断层显像（PET）研究显示抑郁症患者基底节和前额叶皮质等区域葡萄糖代谢能量减低，血液灌注减少，提示患者脑内神经元活动受限，代谢能量减少[28]。磁共振波谱（MRS）研究也显示抑郁症患者脑内乳酸水平升高，前额叶磷酸单脂水平升高，高能磷酸化合物减少，磷酸肌酸与无机磷酸盐比值降低[29]，提示抑郁症患者脑内ATP功能不足。此外，抑郁症患者外周肌肉细胞活检结果也显示细胞线粒体ATP生成减少[30]。因此，炎性反应可能通过增加氧自由基生成，造成线粒体ATP产能异常、跨膜电位改变、线粒体膜离子泵功能失调等一系列级联反应，导致脑细胞功能障碍，增加抑郁症的发生风险。
3 小结
综上所述，神经炎症机制可能在抑郁症发生过程中具有重要作用。神经炎症效应可能通过氧化应激、线粒体和能量代谢等过程导致抑郁症相关脑区神经功能变化导致情绪控制异常。因此，抑郁症神经炎症机制研究将为阐明该病病因、新药研发和指导个体化用药提供新的理论依据。
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篇10
运动刺激的外周感受器主要包括前庭器官和本体觉感受器，前者直接将位置觉信息传递到前庭神经核(vestibular nucleus，VN)，后者将本体感觉信息一方面经本体感觉传导通路，传导到大脑皮质躯体感觉区，另一方面经脊髓小脑投射和脊髓前庭投射传入小脑和VN，控制和调节机体的平衡、肌肉的张力和随意运动。人体在乘坐交通工具时，由于肌肉的运动和关节的位置变化较小，因此，本体感觉对运动病的贡献较小，但对于汽车司机、海员、飞行员等在运动状态下进行大量活动的人员，本体感觉可能对运动病的发生起一定的辅助作用。近年来研究证明，视觉虽不属于本体感觉的范畴，但视觉信息也可经视网膜、视束传到视束核和内侧终末核，后者再发出纤维投射到VN，构成视网膜视束核和内侧终末核VN通路传导到VN，进而参与躯体平衡的控制〔2〕，如近年来观察到长时间在电脑前工作的人，特别是长时间观看活动画面和处于快速变幻的虚拟空间的人，同样也可引发MS症状〔3〕。因此，视觉、本体感觉和平衡觉都可能影响MS的发生和发展过程，但三者对MS发生的贡献率不同，其中平衡觉对MS的发生起着绝对重要的作用。前庭器官包括内耳的3个半规管及椭圆囊斑和球囊斑。膜壶腹嵴及椭圆囊斑和球囊斑基底膜上的毛细胞与前庭神经节双极神经元的周围突形成突触。毛细胞兴奋后将谷氨酸(glutamate，Glu)、天门冬氨酸等兴奋性神经递质释放入突触间隙，进而兴奋前庭神经节双极神经元，再经过其中枢突传入VN〔4〕。最近研究指出，毛细胞内除存在兴奋性氨基酸外，还存在抑制性氨基酸递质γ氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)，可能在外周感受器水平对前庭信息的传导起抑制性的调节作用〔5〕。在躯体运动或航行过程中，前庭器官往往同时接受多个方向的复合刺激，而仅接受单一方向的运动刺激较为少见。如船舶航行时，由于风浪大小、方向各不相同，再加上氵勇浪的起伏冲击，常引起船体复杂而不规则的颠簸，产生不同方向的加速度，对人体造成极其复杂的位置觉刺激。当船体发生上下垂直加速度的升降运动时，产生的垂直加速度可超过耳石器官生理阈值的数十倍，从而引起难以忍受的晕船症状。当船体横摇时，所产生的角加速度一般都低于3个半规管的正常生理阈值(2～5度/s2)，因此，不足以引发晕船症状，但有促发晕船发生的作用〔1〕。
2 前庭神经节
前庭神经节(Scaroa's节)双极神经元的周围突与毛细胞形成突触，中枢突组成前庭神经。前庭神经节的神经元主要是Glu能和乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)能神经元，也有部分为天门冬氨酸能神经元。前庭器官接受热刺激或不同方向的倾斜刺激时，Glu在内侧前庭核(medial vestibular nucleus，MVN)的释放增加，MVN神经元的放电频率也增加，这种放电可被GDEE(一种非特异的Glu受体阻断剂)和/或阿托品所抑制，说明前庭神经主要通过Glu和Ach来兴奋VN内的神经元〔6〕。此外前庭神经节内还含有部分肽类物质，如P物质(SP)、神经激肽A、降钙素基因相关肽和神经肽Y等。有研究证明，Glu可以和SP共存，前庭神经兴奋后，Glu和SP同时释放到VN，Glu起快速兴奋作用，SP起慢速兴奋作用；SP和神经激肽A可共存于接受球囊斑和壶腹嵴边缘部的初级传入神经内；而降钙素基因相关肽局限于毛细胞基部的终扣内，并可与胆碱乙酰转移酶共存；神经肽(NPY)局限于基膜下的结缔组织内，分布于血管周围〔7〕。前庭神经由粗、细2种纤维组成，粗纤维形成下降支，终止于VN的各亚核；细纤维组成上升支，直接终止于同侧小脑的绒球-小结叶〔8〕。近年来的研究证明，前庭神经的初级纤维还可直接投射到VN和小脑外的结构，如起源于球囊斑的纤维投射到网状结构的巨细胞网状核和外侧网状核；起源于猫外侧半规管和沙鼠椭圆囊斑的纤维投射于内侧网状核，起源于小鼠的后半规管和球囊斑的纤维投射到巨细胞网状核和小细胞网状核〔8〕。前庭神经还可直接投射到展神经核、蜗神经核和外侧楔核，其功能意义有待于进一步研究。
3 前庭神经核
VN是中枢内处理前庭传入信息的初始结构，接受前庭神经的传入投射，并和中枢内多个核团和脑区间存在往返联系，在平衡觉信息传递和姿势控制、内脏反射中起重要作用。
31 前庭神经核的纤维联系 不同前庭器官的传入终末在VN内呈明确的定位分布，其中来自于壶腹嵴的纤维终止于MVN和前庭上核(superior vestibular nucleus，SVN)，来自于椭圆囊斑的纤维终止于前庭外侧核(lateral vestibular nucleus，LVN)，而来自于壶腹嵴、椭圆囊斑和球囊斑的部分纤维均终止于前庭下核(inferior vestibular nucleus，IVN)〔8〕。VN与间脑、小脑、脑干和脊髓间存在广泛双向纤维联系，其中VN与小脑、脊髓、眼外肌运动核(动眼神经核、滑车神经核和展神经核)和眼内肌(瞳孔扩约肌)运动核(动眼神经副核)以及丘脑间的纤维联系在各种专著中已有详细论述，这里仅介绍VN到脑干和大脑皮质间的纤维联系。
311 前庭神经核的传出通路 前庭内脏反射通路：此通路与运动病时引起的恶心、呕吐反射密切相关，也与恐惧和神经内分泌变化密切相关。因此，对此通路的研究是运动病研究的重点之一。此通路主要由前庭孤束通路和前庭臂旁通路组成，前者称为前庭内脏反射的直接通路，后者称为间接通路。直接通路参与前庭刺激后引起的自主神经功能改变，如由交感神经过度兴奋引起的血压升高、心率加快、面色苍白、手心出汗和副交感神经过度兴奋引起的流涎、胃部收缩和恶心；间接通路由VN投射到内侧和外侧臂旁核，再经臂旁核投射至下丘脑和杏仁复合体，构成前庭核臂旁核下丘脑通路和前庭核臂旁核杏仁体通路，前者参与前庭反射所引起的内分泌改变，后者参与前庭刺激后的情绪及恐吓反射，而前庭核臂旁核前额皮质通路则贡献于运动病时的焦虑和情绪障碍〔9〕。另外，VN还发出纤维投射到蓝斑核和中缝核群，影响去甲肾上腺(NA)能和5HT能神经元的电活动，并通过NA能和5HT能神经元影响MS的症状〔10〕。
312 前庭神经核的传入投射 脑干中缝核群(如中缝背核、中缝隐核、中缝大核和中缝苍白核)绝大多数都是5HT能神经元，它们发出的纤维投射到前庭核群，通过5HT1A受体抑制前VN经元的活性，可能与变化中前庭交感反射和血压控制相关，近年来的研究证明，5HT也可能通过5HT2和5HT3受体对前庭核内的神经元起兴奋作用〔11〕。蓝斑核的NA能神经元直接投射到VN，NA通过α2受体抑制前庭核神经元的兴奋性，进而与姿势的控制和调节前庭脊髓反射活动〔12〕。另外，脑干内与内脏活动相关的核团(如孤束核和臂旁核)〔11〕和来自于小脑前运动核(下橄榄核、楔束核)的纤维也投射到VN，可能分别参与内脏感觉信息和运动信息向VN的汇聚相关。近年来的研究还证明，大脑皮质发出纤维直接投射到对侧VN。该投射主要起源于大脑皮质顶颞区、前肢前区、后肢前区、前肢外侧区、颞腹侧区以及额叶的部分区域，终止于VN的大部分亚核，在变化过程中具有协调躯体、四肢及眼协调活动的功能〔13〕。
32 前庭神经核的递质和受体性质 VN内存在大量Ach、Glu、GABA能及肽能(SP、ENK、CGRP、NPY)神经元［14，15］部分神经元内含有一氧化氮合酶(NOS)和钙调蛋白(如CB、PV、CR)等〔16〕。
321 氨基酸类递质 兴奋性氨基酸递质主要包括Glu和天门冬氨酸，VN内的Glu能神经元均为中小型神经元，分布于MVN、SVN、IVN和Y核群，投射到中脑眼外肌运动核和脊髓，参与前庭眼动反射和前庭脊髓反射〔14〕。同时VN也接受大量的Glu能纤维，主要来自于前庭神经、对侧VN及小脑核。来自于前庭神经的Glu能纤维释放的Glu主要作用于AMPA受体，起兴奋性作用；来自对侧VN的Glu能纤维在蛙类主要是兴奋性的，而哺乳动物则先兴奋同侧VN内的GABA能中间神经元，再经这些中间神经元抑制同侧VN内其他神经元〔17〕。NMDA受体主要介导前庭神经以外的谷氨酸能传入纤维对VN神经元的兴奋性作用，调节VN神经元的放电频率和维持静息条件下VN神经元的电位，与突触传递的长时程调节和前庭功能代偿过程中的突触可塑性调节密切相关〔17，18〕。药理学研究则证明，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂可有效阻断MS引起的呕吐，说明不同的Glu受体拮抗剂有可能作为新型的抗MS的药物应用于临床。
322 抑制性氨基酸递质 抑制性氨基酸递质GABA和甘氨酸能神经元均存在于VN内，VN内的GABA能神经元多数为小型神经元，广泛分布于VN的吻尾全长，除部分作为局部中间神经元外，还可发出纤维投射到对侧VN、动眼神经核、滑车神经核、下橄榄核和脊髓，参与对侧VN的抑制作用以及前庭眼动反射和姿势调节反射〔14，19〕。VN内也存在大量GABA能纤维，在MVN和DVN背侧更加致密，其中小脑前庭投射纤维几乎都是GABA能，小脑Purkinje细胞的轴突与VN不同亚核的神经元形成抑制性突触；来自于对侧VN的联合纤维通过GABAA而非GABAβ受体而抑制同侧VN，形成前庭信号向上位中枢传递的对比效应；来自于对侧下橄榄核投射到LVN的GABA能纤维介入对VN神经元的调控。单侧注射GABA激动剂或拮抗剂，引起可逆的自发性眼球震颤和调节水平前庭眼反射，电泳给予苯二氮卓(GABAA受体激动剂)引起前庭脊髓神经元的静息电位下降，向前庭核尾侧部微注射GABAA和GABAB激动剂或拮抗剂，引起姿势的不对称反射。电生理资料表明，GABA抑制LVN神经元，并且这种抑制可被GABAA受体选择性抑制剂picrotoxine抵消，说明兴奋GABAA和GABAβ受体均可抑制性调节前庭核神经元的电活动〔22〕。甘氨酸(Gly)同样存在于前庭动眼反射、前庭脊髓反射通路内，其中GABA好像是垂直眼动反射的抑制性递质，Gly更像水平眼动反射的抑制性递质〔14〕。
323 乙酰胆碱 VN内的Ach能神经元分布于大鼠MVN的尾侧部，并扩散进入舌下神经前置核，投射到小脑的绒球小结叶〔20〕。Ach是与MS的发生、发展和治疗关系最为密切的神经递质，Wood等认为，前庭感觉信息刺激VN及脑干网状结构的胆碱能系统，这种激活与运动病的发生密切相关。实验证明，Ach促进运动诱发大鼠的呕吐，阿托品则能抑制大鼠的呕吐反射，而抗胆碱药物特别是M受体阻断剂(颠茄、东莨菪碱等)是最早也是最有效应用于MS的预防。向正常动物VN局部注射M受体激动剂引起姿势失调，系统或微注射Ach、毒扁豆碱(physostigmine)或M受体激动剂引起内、外侧前庭核神经元的兴奋，这些效应均由M受体所介导。
324 单胺类递质 VN内不含单胺类递质的神经元，但却含大量该类纤维及相应受体。VN内的NA能纤维来源于蓝斑核，分布于VN的大部分亚核，其中LVN较密集，在接近脑室的背侧缘处更为致密，而DVN内的分布较稀疏。NA的α2受体高密度分布于MVN，低密度的α2受体存在于其他亚核，α1和β受体也存在于VN，其中β受体致密分布于LVN。NA通过α2受体直接调节前庭核静息电位，将NA在体微注射可增加LVN静息放电，减少MNV静息放电。研究证明，NA贡献于前庭脊髓和前庭眼动反射［12］。多巴胺能神经元不分布于VN，也没有证据表明，VN受多巴胺能纤维支配。但近年来研究证明VN内存在多巴胺的受体。多巴胺能神经元可通过向大脑皮层的投射，兴奋大脑皮层，提高工作效率，间接抑制运动病的发生，应用多巴胺类药物(苯丙胺等)预防和治疗运动病，即是基于上述原理〔11〕。5HT的纤维广泛分布于VN内，致密分布于MVN和SVN，特别是接近第四脑室的外表面，这些纤维来源于中缝核群的中缝背核、中缝苍白核、中缝隐核和中缝大核〔11〕。VN内含有5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1F，5HT2A，5HT2C受体和相应的mRNA，5HT激动剂能改变SVN、MVN和LVN的放电频率，其不同的作用可能与不同受体亚型相关〔21〕。一般认为，5HT1A受体对VN神经元起抑制性调节作用，5HT2受体起兴奋性调节作用。
325 肽类物质 VN内也存在大量肽类物质，主要包括阿片肽类、SP和CGRP等。SP与速激肽A和速激肽B同属于速激肽家族，在MVN、DVN内存在大量的SP纤维和终末及少量的SP神经元，也存在高密度的SP(NK1)受体〔22〕。ENK能神经元存在于MVN和DVN，MVN内的ENK能神经元胞体为小型圆形，DVN为小到中等多极细胞，LENK纤维最高的浓度是MVN，特别是近脑室区，其他亚核纤维密度也非常低［14］。VN内同时存在高密度阿片受体。低剂量的ENK能抑制MVN和LVN神经元的自发放电，可能介入到前庭功能和前庭代偿过程［23］。
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篇11
生物相关专业的学生对生物科学技术具有浓厚的兴趣,生物科学技术基础知识扎实,对生物技术发展持积极的肯定态度,具备良好的科技强国的信念。但是,他们对高新生物科学技术知识和先进实验技术了解较少,生物科学实验实践技能较差,对生物科学科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有调查表明,当代大学生对于当前的一些生物热点问题有一定的了解,但是对于高新技术的应用和新的科学研究领域的认识不足。在理性上,有43%的学生是盲目的怀疑,或者是盲从专家和他人的观点,对事物较少有自己的看法;在探索求知精神上,“科学功利主义”对学生的影响最大,使得学生视野狭窄、目光短浅;在实证精神上,有62%的学生缺乏实验实证精神,偏重抽象思维,缺乏科学实验的精神和价值眼光。②此外,许多高校只注重生物专业课的常规教学,很少举办专门的科研活动,且科学技能培养与锻炼的途径缺乏,这使得大学缺乏浓郁的科学素养氛围,学生较难形成一定的科学技能,由此科学实践能力也较差。
2 细胞生物学教学中培养科学素养的意义
细胞生物学是生物学类及农林医药类本科生一门必修的专业基础课,是现代生命科学的前沿分支学科之一,它是以细胞为研究对象,从细胞的整体水平、亚显微水平、分子水平等三个层研究细胞和细胞器的结构和功能、细胞的生活史和各种生命活动规律的学科。细胞生物学是一门承上启下的学科,和分子生物学一起同是现代生命科学的基础,并广泛渗透到遗传学、发育生物学、生殖生物学、神经生物学和免疫生物学等的研究中,和农业、医学、生物高新技术的发展有密切的关系,是生命科学的重要支柱之一,在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展中发挥重要的基础作用。同时,细胞生物学又是一门实践性很强的学科,重要理论与实践密切地联系着。随着生命科学自身和生物产业的快速发展,对生命科学相关领域创新型人才的需求也在不断增加。由此可见,细胞生物学课程中科学素养的培养对于建立与其专业层次、研究方向相符合的细胞生物学知识构架体系,培养和锻炼学生的科学思维能力具有非常重要的作用。
3 细胞生物学教学中如何培养学生的科学素养
细胞生物学作为生物学类及农林医药类的一门专业基础课程,在培养学生的科学素养方面,具有举足轻的重要作用。然而,科学素养的提高不是一朝一夕之功,教师应始终将其贯穿于自己的教学之中。如何在细胞生物学教学中培养和提高学生的科学素养,以下是笔者的一些想法和体会。
3.1 加强课堂教学中的“生活化”融合
细胞生物学的知识理论性强,内容抽象深奥、难于理解,教师可以试将抽象的内容与日常生活相联系,使学生有此联想起有趣的、熟悉的生活场景或事物,这不仅使抽象的内容具体化和动态化,使其容易理解,而且激发了学生的探究欲望和学习兴趣。例如讲解“蛋白质的分选”时,引导学生由细胞社会联想到人类社会。细胞中的各种蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种膜区和组分,只有当蛋白质各就各位并组装成结构和功能复合体,才能参与细胞的各种生命活动。这就好比在人类社会中,各专业的毕业生只有找到适合其自身特点的工作岗位才能发挥所长。总之,运用发散性思维,尽可能地将细胞生物学抽象的理论知识与生活实际联系起来,并配合以多媒体辅助手段,使抽象的内容变得形象生动,易于理解掌握。
3.2 侧重教学内容的前沿性和新颖性
细胞生物学发展极为迅速,随着科学家们研究成果的不断涌现,其内容处在不断更新的动态过程中。因此,教师在教学过程中,要注重联系学科的前沿和热点,讲述较先进的科学结论,跟踪国际上最新进展。此外,教师在注重教学的同时,宜以科研并举,以科研引导和促进教学;教学与培养科学研究型人才紧密结合;教学内容与最新科研进展同步,使学生在正确掌握细胞生物学基础上学会解决与之相关的科学研究问题。如将教师的主要科研成果与基础理论教学有机结合,结合教学内容介绍自己的科研成果,这样既生动又贴切,学生又很熟悉,使学生获得学习的兴趣和动力,亦可以启发学生的创新思维能力,培养学生的科研钻研精神。
3.3 增加细胞生物学实验综合性和设计性实验的比例
综合性实验注重知识的综合运用,实验原理和方法步骤较为复杂,可以使学生更好地理解实验原理,正确使用仪器设备,锻炼学生综合分析问题的能力;设计性实验是指学生根据实验项目,自主设计实验方案,自主准备实验材料,自主配制实验所需试剂,根据自己的时间自主安排实验进程,设计性实验可以充分调动学生的实验积极性,培养学生的创新思维和勇于探索的精神。由此可见,综合性和设计性实验可以锻炼学生综合分析问题和解决问题的能力。③然而目前许多高校由于实验条件和课时安排的限制,细胞生物学实验主要以基本操作和验证性实验为主,综合性和设计性实验较少甚至没有,这在一定程度上限制了学生综合素质和创新思维的培养。④因此,教师应根据科学性、可行性和实用性原则增大综合性和设计性实验的比例。如我们精选了真核生物基因组的提取、纯化、鉴定、扩增、酶切、重组、转化、筛选的大实验,膜蛋白的分离与鉴定等综合设计型大实验,这些实验中的每个实验都构成了一个综合性整体,同时,在实验材料的选择上尽量做到由学生自主选择。通过每一次的综合设计实验,使学生进一步巩固了已学习的知识和已掌握的技术,并能够对实验结果进行合理的正确的资料采集、整理、分析和归纳,有效地培养了学生的科学素质、科学精神、创新思维及分析问题和解决问题的能力。
篇12
DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.01.034
中图分类号：R245 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2016）01-0130-05
Research Progress in Mechanism of Acupuncture Intervention in Post-traumatic Stress Disorder HAN Ya-di， ZHANG Yan-feng， YAN Xing-ke （Acumox and Tuina College， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）
Abstract： Post-traumatic stress disorder （PTSD） is a mental disorder appearing after the body suffers from life-threatening or strong mental trauma. Acupuncture and moxibustion has good efficacy to PTSD caused by recent disaster events. This article summarized domestic research on mechanism of acupuncture intervention in PTSD in recent years， in order to analyze and conclude the neurobiological mechanism of acupuncture intervention in PTSD， and offer some references for the research on efficacy and clinical application of acupuncture intervention in PTSD.
Key words： acupuncture； post-traumatic stress disorder； neurobiology； mechanism； review
创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是指由异乎寻常的威胁性或灾难性心理创伤导致延迟出现和/或长期持续的一种精神障碍。PTSD在重大灾变事件后发病率高、病程长且病愈率低，严重影响患者身心健康。近年来，随着自然灾难、社会及交通事故等频发，PTSD发病率也逐年升高，如2008年汶川震区PTSD发生率达37.8%[1]，2010年4月玉树震区住院伤员中PTSD发生率达60%[2]，“8.8”舟曲泥石流住院患者中PTSD患病率高达70.16%[3]等。目前临床针对PTSD的治疗手段比较有限，主要有2种：一是心理干预，通过认知行为治疗和专业心理帮助；二是药物治疗，以精神类药物为主如抗焦虑药、抗抑郁药、非典型抗精神病药、抗惊厥药等。但心理干预对患者依从性要求较高，耗时久；而药物治疗又有不同程度的不良反应，且价格昂贵，服药时间长，增加了患者的经济负担。相比之下，针灸对本病有独特治疗优势，且无明显不良反应，已广泛用于PTSD
的治疗[4]。如在玉树、汶川地震后，针灸被大范围用于治疗地震中幸存PTSD患者，并显示良好的治疗效果[5-6]，尤在其改善PTSD患者焦虑、惊恐和学习记忆能力低下等临床症状方面，疗效甚至优于PTSD的经典治疗药物帕罗西汀[7-8]。同时，近年来有不少学者开展了大量关于针灸干预PTSD的机理研究，并取得了一定成果。笔者通过梳理近年来针刺干预PTSD的机理研究文献，从针刺对PTSD行为学的影响、对PTSD异常脑功能的调节及对PTSD神经内分泌调节等方面进行归纳、总结，以期为今后相关研究提供参考。
1 针刺对创伤后应激障碍行为学的影响
PTSD不仅严重影响患者的心理、认知、精神等功能，还给患者的行为造成极大的损害，主要表现为病理性重现创伤体验，持续性警觉性增高，持续性创伤相关经历回避、情绪麻木等。有研究指出，约50%～90%的PTSD患者除上述主要症状外，还伴有抑郁、焦虑等症状。如董氏等[9]研究发现，58例玉树地震中罹患PTSD者中，37人伴发焦虑或抑郁，19人同时伴发焦虑和抑郁。此外，亦有学者在相关实验研究中发，现通过给予动物严重创伤应激刺激所建立的PTSD动物模型所表现出一系列行为改变与PTSD患者异常行为特征极为相似，而行为学评价（如旷场箱实验、高架十字迷宫用以评定动物焦虑、恐惧水平，Morris水迷宫用于评定动物空间学习记忆能力）能全面反映实验动物整体状态，在PTSD研究过程不可避免发挥重要作用。如赵氏等[10]采用复合应激源建立PTSD大鼠模型，并通过旷场实验和水迷宫空间探索实验观察其行为学变化，发现旷场实验中PTSD模型大鼠跨格次数和站立次数较正常对照组显著减少（P
近年来研究观察到针灸可明显改善PTSD大鼠的异常行为症状。方氏等[11]观察电针对PTSD样大鼠焦虑行为的影响，并利用高架十字迷宫测试计算大鼠进入开臂和闭臂的总次数及滞留总时间的百分比（OE%和OT%，一般认为OE%和OT%越小显示焦虑程度越高），结果发现电针能显著增加OT%、OE%，具有明显减轻PTSD焦虑情绪的作用。焦虑情绪多是由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常所致，并与血皮质醇高分泌成正相关，推测针刺可能通过调节异常HPA轴、降低血皮质醇含量发挥抗焦虑作用。
还有研究观察了针刺对PTSD所致的空间学习记忆能力受损的影响。李氏等[12]利用行为学观察了电针对PTSD模型大鼠空间学习记忆能力和体质量的影响，发现电针或服用西药帕罗西汀均可调整PTSD大鼠的食欲，改善其学习记忆能力，且2种疗法差异无统计学意义。张氏等[13]进一步观察了针刺不同腧穴对抑郁模型大鼠行为学的影响，发现针刺治疗可改变慢性应激诱导的抑郁模型大鼠的行为学异常，百会、神庭或与内关、三阴交合用，在治疗抑郁情绪方面有一定优势。孙氏等[14]则通过电针不同经穴干预束缚应激模型大鼠，并观察其行为学变化，发现电针能很好改善慢性束缚应激所引起的抑郁、情绪焦虑；进一步对比还发现百会在应激早期抗焦虑作用显著，而关元、足三里的作用较为稳定和持久。上述研究为针刺干预PTSD临床选穴提供了参考。
2 针刺对创伤后应激障碍相关脑区脑功能的影响
目前已有研究表明，PTSD患者存在大脑结构和功能的异常改变[15]。有学者指出，导致PTSD发生的重要神经病理基础可能是杏仁核-前额叶-海马环路的异常，认为PTSD病变过程中前额叶内侧皮质活性下降，使其失去对杏仁核功能的抑制，导致杏仁核活性增强，而杏仁核是产生、识别和调节情绪，控制学习和记忆的重要结构，并在恐惧调节过程中起重要作用，其活性增强可使患者出现过度恐惧应答或使患者恐惧记忆消退受损等，海马功能异常可导致PTSD患者环境安全识别能力及陈述记忆力能力的损害。研究显示，PTSD患者记忆缺陷多与海马体积缩小有关[16-19]。此外，PTSD患者丘脑和岛叶等脑区结构和功能的异常也可能参与本病的病变过程[20-22]。
在针刺治疗PTSD显示较好疗效基础上，有学者相应开展了针刺治疗PTSD的脑功能调节机制研究，初步显示针刺干预对PTSD的脑功能改变具有良性调节作用。如杨氏等[23]采用功能磁共振成像技术，利用局部一致性方法探测PTSD患者在静息状态下是否存在大脑功能异常，并进一步探测电针治疗前后PTSD患者大脑功能的变化情况，结果发现PTSD患者左侧额中回、右侧额下回功能异常，局部神经元活动一致性降低；电针治疗后患者脑区BOLD信号在左侧额中回、左侧颞上回、右侧额下回、右侧颞中回、右侧岛叶、扣带回、海马旁回、尾状核、舌回、丘脑、小脑等脑区局部一致性增高，由此认为电针治疗PTSD的靶点脑区可能与额叶、颞叶、岛叶、枕叶、边缘系统、小脑等脑区构成的神经环路存在相关性。进一步对比PTSD患者与健康受试者及PTSD患者治疗前后静息态低频振幅（ALFF），发现PTSD患者与健康者及PTSD患者治疗前后ALFF均存在差异，主要表现在PTSD患者边缘系统、顶叶、颞叶、小脑、枕叶等脑区ALFF出现明显异常，而电针治疗可明显改善上述异常的ALFF，认为针刺可能是通过参与修复上述异常脑区而达到治疗PTSD的目的[24]。此外，张氏等[25]在针灸干预PTSD机理研究中，运用正电子发射-计算机体层显像影像学技术观察电针头穴对PTSD患者脑葡萄糖代谢的影响。结果发现，与健康对照组相比，PTSD患者在脑岛、丘脑、海马、前扣带回皮质（ACC）、前额叶内侧皮层（MPFC）等脑区有激活；电针治疗6周后，部分脑区仍有激活，但激活区面积较治疗前明显减小，一些脑区激活点消失。由此认为，PTSD患者的发病可能与脑岛、丘脑、海马、ACC、MPFC等脑区的代谢异常有关，而这些脑区减低的转变可能就是电针干预PTSD的机制之一。
3 针刺对创伤后应激障碍神经内分泌调节的影响
3.1 对异常下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节
HPA轴系统在人体的应激反应调控中发挥核心作用。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）是调节应激反应所致内分泌及行为反应最重要的神经调质之一，可促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的合成和分泌，ACTH间接作用于糖皮质激素（GCs），进而促使机体产生应激防御反应。同时，释放的GCs通过反馈调节作用于下丘脑和垂体，抑制CRF和ACTH的合成与分泌，又可抑制过度应激，保护机体。付氏等[26]认为，绝大部分PTSD患者体内存在过度应激，机体呈现高ACTH、低GCs、GCs受体表达异常等一系列HPA轴功能异常改变的现象。
研究表明，针灸对HPA轴具有良性调节作用，其机理主要是将穴位刺激通过传入神经作用于下丘脑，调节下丘脑、垂体促肾上腺皮质素释放激素（ACRH）及肾上腺皮质激素的分泌与释放，进而多层次地调节HPA轴，使其功能维持在一定的平衡状态[27]。在针灸治疗PTSD相关机理研究中，有学者发现针灸亦可通过调节HPA轴发挥对PTSD的治疗作用。方氏等[11]进行了电针刺激干预PTSD样大鼠血清皮质酮的研究，实验采用电针“百会”和“长强”治疗PTSD样模型大鼠，并用ELISA检测大鼠血清皮质酮含量，发现电针能显著降低PTSD样大鼠血清皮质酮水平，具有明显降低HPA轴活性作用。陆氏等[28]观察电针对抑郁模型大鼠海马蛋白激酶A、蛋白激酶C表达的影响，发现大鼠抑郁模型存在HPA轴功能紊乱，电针可通过调节海马细胞信号转导通路相关酶实现对HPA轴功能的调节作用。
3.2 对创伤后应激障碍相关神经递质与受体表达的调节
慢性PTSD患者常出现高度焦虑、抑郁、失眠等严重影响工作及生活的临床表现，甚至引发自杀。在PTSD发病演变过程中，单胺类神经递质如5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）等发挥了重要作用[29]。在针灸治疗PTSD可能机制的初探中，尹氏等[30]认为，PTSD涉及阿片系统、谷氨酸能、DA能、5-HT能等多方面的神经生物学改变，而针刺对PTSD的调节机制可能是通过影响机体内相关细胞因子而进一步引起神经-内分泌-免疫网络的综合调节所致。此外，国外亦有研究指出，针灸对PTSD患者体内异常5-HT1A受体的调节可能是针灸治疗PTSD的关键所在[31-32]。而周氏等[33]在相关实验研究中同样观察到慢性应激所致焦虑大鼠的海马和大脑皮质中5-HT、NE和DA含量显著升高，氨基丁酸（GABA）表达则有所降低，而电针干预在降低大鼠两脑区单胺递质含量的同时，还可上调其低表达的GABA，推测电针可能是通过调节两类神经递质间的失平衡，发挥治疗慢性应激的作用。同时，Eshkevari L等[34]实验表明，电针老鼠足三里可抑制慢性应激诱发的神经肽Y升高，还能抑制神经肽Y1R mRNA的表达，表明电针还可通过抑制交感神经通路的兴奋性，发挥治疗慢性应激障碍的作用。
中枢肾上腺皮质激素受体表达对HPA轴的调节发挥重要作用，其发生变化可引起精神障碍动物模型情绪和行为的改变。侯氏等[35]对PTSD模型大鼠给予“百会”与“足三里”低频（2 Hz）电针刺激，30 min/次，每日1次，连续1周。结果显示，电针治疗能显著缩短PTSD模型大鼠的逃避潜伏期，大鼠海马盐皮质激素受体（MR）表达升高而糖皮质激素受体（GR）表达降低，电针干预后MR/GR至正常水平。初步认为电针可通过调节海马MR与GR之间的动态平衡，恢复受损的海马结构和功能，从而改善PTSD模型大鼠空间学习记忆能力。进一步研究采用反转录聚合酶链反应和免疫组织化学方法分别检测了大鼠海马神经元型一氧化氮合酶（nNOS）mRNA和蛋白的表达，结果PTSD模型大鼠nNOS mRNA及CA1、CA3区蛋白表达明显高于正常水平（P
海马既是调控应激的高级中枢，也是应激的重要靶器官。其功能的正常发挥与GR的调节和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR）2B介导的突触传递有密切联系。张氏等[37]在研究电针对慢性应激诱导的抑郁模型大鼠NR2B的影响时，发现慢性应激可诱导大鼠海马内NR2B阳性表达强度显著降低，而电针干预后NR2B的阳性表达强度有所提高。推测电针可能通过调节NR2B的阳性表达，改善海马内NR2B介导的突触传递，从而起到治疗PTSD的作用。
4 小结
PTSD属于现代医学的身心医学范畴，其治疗应从“生物-心理-社会”医学模式着手。中医理论强调自然-形神的整体观，与现在医学的“生物-心理-社会”模式极为相似，而针灸根植于中医土壤，属中医传统疗法，治疗上无论单纯毫针针刺，还是电针、针药结合等，均注重从总体上把握疾病，辨证施治，强调实现形神统一，从而对本病发挥了较好的治疗优势，且因针灸操作简便、价格低廉、无明显不良反应，使针灸疗法成为临床治疗PTSD的优选方案之一。但是，目前文献关于针刺干预PTSD的机理研究报道还较少，且绝大部分出自同一课题组，并多以电针干预为主，很少有关单纯毫针针刺或传统针刺手法干预的研究报道。本文也仅从行为学、神经生物学角度揭示了针刺干预PTSD机理的冰山一角，今后尚需从心理、社会等多学科入手，广泛深入探索针刺干预PTSD的可能机制，为针刺干预PTSD提供更多理论和方法学依据。
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