免疫学的进展范文
时间：2024-01-06 16:41:44
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篇1
伴随着科技的发展和医学的进步，免疫学检验技术有了突飞猛进的发展。从单一的免疫诊断技术发展为微量化、多基因和单细胞技术。而一些继发性和原发性免疫缺陷及恶性肿瘤的临床诊断，往往要求更加精确的免疫学检验技术，还能对临床治疗的有效性进行定量评价。
1免疫学检验技术的研究进展
1.1荧光素标记抗体技术
1.1.1流式细胞免疫荧光分析技术这是一种新型的血清试验方法，它是在免疫荧光基础上建立起来的，对抗体利用荧光进行染色，并在此基础上对所需信息进行获取，进而研制而成的流式细胞仪。其特征是拥有电子计算机技术和激光技术，主要是用于分析DNA含量，可在同一试管中，对多种靶物质的潜在特征进行检测。目前这种技术尽管还没有应用于临床上，但却受到许多临床检验学者的关注。
1.1.2间接免疫荧光技术主要是检测呼吸道病原体抗体、抗平滑肌抗体和抗病原体，可使自动化程度和标准化检测提高，并使手工操作的误差降低。这是一种相对成熟的技术，可用于商品的开发。
1.2酶标记免疫检验技术
1.2.1酶联免疫吸附试验技术在检测酶联免疫技术上，从理论上分析，相应的抗体或者是某一抗原纯品都可以进行应用，所以在该技术的检测上，抗体系统或者是可融性抗体都可以采纳。这种技术是以免疫过氧化物为基础，有较强的特异性、较高的敏感性，便于观察、操作简单，已经在临床上得到了广泛的应用，利于进行大规模的检查。
1.2.2酶联免疫斑点技术这是一种分析技术，应用于对B细胞分泌免疫球蛋白的测定，是进一步衍伸和发展了定量酶联免疫吸附试验技术。微孔内进入待检测样本后进行培养，在特异性抗原的作用下，对B细胞或者是记忆型T细胞进行活化，产生了IG或者是CK，清洗细胞之后，将第二抗体加入，IG或CK与抗体结合之后，在将酶生物素加入，发生反应，而形成大小不一的圆形着色斑点。此技术即可用于各类CK的T细胞的分泌，还可用于抗体B细胞的分泌，这种技术也是检测T细胞功能的标准技术，其检测灵敏度相当高。
1.3新型标记免疫检验技术
1.3.1核酸标记免疫检验技术其原理是转录翻译或者是扩增核酸。在极短的时间内，通过聚合酶链反应，按照几何数在扩增，最终达到数百万倍，这就是扩增。而转录翻译是通过抗体DNA发生抗原反应后，测定转录翻译成的酶。灵敏性强是这两种检测方法的共同特征，目前，此种方法仍旧用于研究阶段。
1.3.2量子点标记免疫检验技术在传统的标记免疫分析技术中，有较低的酶免疫分析灵敏度，同时有很大的污染存在于放射免疫分析中，而荧光免疫分析和发光免疫分析都有着较短的发光时间，很容易发生淬灭。而在20世纪70年代，科学家们就开始广泛关注良好的光电性能，并开始初步应用标记免疫分析，其效果也非常令人满意。量子由于有很小的尺寸，在受到刺激时，会发生荧光，所以它实际上是起到了探针的作用。在早期诊断疾病、细胞成像、测定生物多组分和免疫示踪定位时，其应用价值非常广泛。
2其他免疫检验技术
2.1微阵列免疫芯片技术这是一种小分子抗原分析平台，具有高效的特征，是近年来刚刚出现的，它可以对复杂样品中含量极低的目标物质进行快速的定量检测。同时，还可对生物样品中全部蛋白质含量的变化情况进行检测。其优点是能够进行高通量的平行检验与分析，可使样本或药品的用量降低。
2.2液态芯片技术是新一代生物芯片技术，在20世纪70年代美国Luminex公司研制，其检测平台是流式细胞技术，其载体是带编码的微球体，可用于大规模的测定蛋白质和核酸。还可用于检测多种指标，包括传染病、神经―内分泌等，可用于测试任何使用微量分析的系统。
3免疫学检验技术的发展趋势
科学技术的发展和医学的进步，要求能够准确分析从特定部位取得的微量样本。随着微纳电子学及分子生物学的发展，在科研上免疫学检验技术也有了质的飞跃，在此趋势下，将不断应用各种更为敏感的新的分析方法，使免疫学检验技术朝着更新、更高的方向发展。
参考文献
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篇2
乙型肝炎(HB)是一种世界范围内流行的传染病。据估计，全球约20亿人曾经感染HB病毒(HBV)，慢性感染者约有3.5～4亿人，每年有100万人死于HBV所致的肝硬化、肝衰竭及原发性肝癌〔1〕。我国为HB高发国家，人群HBV感染率约为9.09%〔2〕，HB已成为严重的社会问题。HBV感染和机体的免疫状态密切相关，儿童期HBV感染，约90%发展成为慢性感染，而青少年及成年期感染，仅有10%发展成慢性感染。随着年龄老化，手术及输血的机会增多，以及老年人脏器特有的变化，导致老年人慢性HBV感染机会明显增加。
1 HBV的特点
HBV属于嗜肝DNA病毒，其完整的病毒颗粒成为Dane颗粒，直径42 nm，由双层外壳和一个核心组成。核心直径为27 nm，内含环状双股DNA，DNA聚合酶、核心蛋白〔3〕。外部为包膜蛋白，厚约7 nm，即表面抗原。其基因组由S区、C区、X区和P区组成。S区编码前S1蛋白、前S2蛋白及乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。前S蛋白有很强的免疫原性。在HBV的附着和侵入宿主肝细胞的机制中起着重要的作用。前S1和前S2蛋白可引出和调节宿主的体液和细胞免疫应答，对于清除体液内的病毒和阻止病毒感染健康的肝细胞提供重要的免疫防御机制。C区由前C基因和C基因组成，前C基因编码的蛋白质经加工后分泌到细胞外形成乙肝病毒e抗原(HBeAg)，C基因编码的蛋白质为HBcAg。目前认为HBcAg是宿主Tc(细胞毒T细胞)作用的主要靶抗原。P区是最长的开放性读码框，编码多种功能性蛋白，包括逆转录酶/DNA聚合酶、RNA酶等，参与HBV的复制。X基因编码X蛋白，可激活多种调控基因，与原发性肝癌的发生密切相关。
2 HBV感染的免疫学机制
一般认为HBV不直接损害肝细胞，而是通过宿主的免疫应答和反应引起肝细胞的损伤和破坏。宿主免疫反应的不同，直接影响HBV感染所致的转归。HBV感染后，机体清除HBV的机制主要包括特异性体液和细胞免疫反应，以及非特异性免疫反应。
2.1 急性HB的免疫机制 HBV感染肝细胞后，病毒抗原被抗原提呈细胞(APC)的蛋白酶体裂解成小分子的寡肽，并与肝细胞内人类白细胞抗原(HLAI)类分子结合成复合物，表达于细胞表面，成为T细胞表位。CTL通过表面的CD8+分子与HLAI类分子产生黏附，并由TCR识别上述寡肽表位，此类CTL即为HBV抗原特异性CTL(HBV antigens Specific cytotoxic lymphocytes，HBVsCTL)。HBV特异性的CTL通过分泌大量的γ干扰素(IFNγ)等细胞因子达到清除病毒的作用。在自限性急性乙型肝炎患者中，特异性CTL应答作用强，可能与病毒被迅速清除而肝细胞损伤较轻有关，而在老年患者中，胸腺老龄退化，T细胞活性下降，其亚群分布发生改变，导致CTL活性和杀伤力明显下降，导致肝炎慢性化〔4〕。
2.2 HBV感染慢性化的免疫机制
2.2.1 天然免疫 树突状细胞(dendritic cells， DCs)，是至今发现的功能最为强大的专职APC，是机体对异己抗原发生免疫应答的首要环节〔5〕。根据其细胞表面的标志可分为髓样树突状细胞(myeloid dendritic cell，mDC)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)。pDC在宿主对病毒的防御机制中起到重要的作用，并具有大量分泌Ⅰ型干扰素的能力。DCs既是天然免疫的重要组成部分，可通过Toll样受体(Toll like receptor，TLR)识别病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)而触发，分泌IFN、白介素(IL)等细胞因子，促进DCs自身成熟的同时，对病原体进行原始杀伤〔6〕。同时，DCs也是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。成熟的DC表面高表达HLADR，CD86(B71)，CD80(B72)等共刺激分子，可高效激活未致敏T淋巴细胞，发挥特异性细胞免疫〔7〕。因此，DC的功能状态、表达的TLR对机体天然免疫以及获得性免疫起到关键作用。大量研究表明，老年慢性乙型病毒性肝炎患者外周血DCs存在表型缺陷，成熟障碍，功能下调〔8〕，不能有效将外来抗原有效递呈给T淋巴细胞，而致不能及时有效启动特异性免疫，清除HBV，最终导致HBV感染持续化。
Toll受体为Ⅰ型跨膜糖蛋白，识别特异性高度保守分子，可以表达在胞膜及胞内，已知人的TLR受体有11种。其中TLR 2、4、5表达在细胞表面，TLR3、7、8表达在内涵体和溶酶体膜，TLR9表达在内质网，活化后进入内涵体和溶酶体〔9〕。其中TLR 3、7、8、9参与了抗病毒的天然免疫反应〔10，11〕它在天然免疫中通过对病源分子相关模式(PAMP)的识别发挥作用，通过刺激信号的级联反应导致细胞因子的产生和协同刺激因子的表达，在天然免疫和获得性免疫中起到了桥梁的作用。大量的研究显示HBV和天然免疫系统之间存在相互的作用，HBV可干扰Toll样受体的信号转导，抑制细胞因子IL10、IFNγ、TNFα的产生，HBV还可引起MD1效应分子的表达上调，进而引起TLR 4的表达下调，间接抑制TLR为媒介的免疫机制〔12〕，从而引起感染的持续化。
2.2.2 获得性免疫 HBV感染机体后，除了早期建立起来的非特异性免疫应答外，还有特异性免疫应答，而后者更为重要。特异性免疫应答主要包括体液反应和细胞反应。体液免疫中的特异性抗体主要作用是中和循环内的病毒并阻止病毒感染健康的肝细胞，老年人B 细胞的成熟过程明显减慢，其成熟周期延长，B 细胞各亚型的活力不同程度地下降，其周转率也呈不同程度的减退;B 细胞表面免疫球蛋白(Ig)浓度降低，产生抗体活力亦随增龄而下降，免疫应答亦降低〔13〕。细胞免疫反应包括抗原特异的细胞毒怀淋巴细胞(TCL)，自然杀伤细胞(NK)，抗体依赖的细胞毒细胞(ADCC)和淋巴因子激活的K细胞(LAK)等，其中以CTL最为重要〔14，15〕。
HBV特异性细胞毒性淋巴细胞(CTL)，通过T细胞受体(TCR)识别APC(病毒感染的肝细胞，吞噬病毒抗原的树突状细胞等)表面的主要组织相容性复合体(Major histocompatibility complex MHC)Ⅰ类分子结合活化，活化的主要通过以下两个途径发挥作用①溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞，借助其分泌的穿孔素、颗粒酶及其表面表达的Fas配体等使病毒感染的靶细胞凋亡。②非溶胞途径:机体针对HBV编码产物所产生的特异性T淋巴细胞通过分泌特定的细胞因子如IFNγ和TNFα来抑制HBV的复制继而达到清除病毒的作用〔16〕。CD4+T淋巴细胞的主要作用是辅助B淋巴细胞产生抗体及诱导CTL活化，同时也能增强树突状细胞的活化CD8+效应T细胞的过程，从而清除病毒〔17〕。老年人因胸腺萎缩等原因表现免疫功能低下，而胸腺是主要的免疫器官，是T淋巴细胞成熟分化的场所，在老年慢性乙肝患者中，虽然T细胞的总数没有发生明显的变化，但是其增殖力及活性随着胸腺的退化而逐渐下降，亚群分布发生变化，CTL活性及杀伤力受损，引起感染慢性化〔18〕。
3 老年慢性乙型肝炎的特点
HBV感染后慢性化的机制，除了特异性免疫应答因素外，尚有许多其他的因素，病毒因素包括病毒的基因型、突变等宿主因素包括宿主的年龄、性别、人白细胞抗原基因型和免疫应答等方面。
3.1 免疫系统退化 60岁以上老年人胸腺组织已不易测到。因此，细胞免疫功能显著受损，淋巴细胞功能受损，B 淋巴细胞功能也随之下降，致使体液免疫功能发生改变。另外，老年人血清免疫球蛋白IgA及lgG值增加，IgA增高更显著，而IgM浓度下降，多数老年人血清中有自身抗体。这也反映老年人免疫系统失调。
3.2 病毒的变异 随着HBV感染时间的延长，自身的不断复制，以及宿主的免疫压力、外环境和药物的作用下，病毒会形成变异，从而对免疫系统产生新的影响。其中比较常见的是前C区1896位点的变异，前C基因变异可能影响到抗原的加工、提呈，变异的抗原与HLA形成的复合物发生构型变化，从而使CD4+T细胞失去了对复制病毒的特异性的识别能力，同时也影响CTL对病毒的识别，致使T细胞免疫作用下降。Bertoletti等〔19〕研究发现野生型病毒前C基因表达的产物可引起HLAA2限制性CTL发生反应，而突变株病毒无此作用，说明特异性CTL对变异病毒的抗原丧失了反应能力，从而导致宿主免疫功能低下。Tur等〔20〕也发现HBeAg的缺失易导致宿主免疫功能紊乱。慢性乙型肝炎病毒感染者前C区位点突变，常伴有较高水平HBVDNA复制效率，存在更严重的免疫紊乱，HBeAg的表达是影响宿主外周血T细胞亚群变化的一个重要因素。
4 总 结
HBV感染机体后，首先由APCs等吞噬细胞捕获异己抗原，启动天然免疫屏障，发挥非特异性的免疫应答，起到初步清除病原体的目的。继之通过一系列的信号转导过程，把异己抗原信号呈递给淋巴细胞，启动适应性免疫，活化的CTL通过两条途径清除病毒即胞溶途径分泌穿孔素、颗粒酶等细胞毒分子直接杀伤病毒感染的靶细胞或者途径介导靶细胞凋亡和非胞溶途径分泌细胞因子抑制病毒复制。而老年人胸腺老龄化退化，各种免疫细胞的活性明显下降，机体免疫功能低下，免疫应答能力下降，其抗原提呈功能及细胞免疫功能明显下降，导致病毒感染的肝细胞持续发生损害，清除病毒抗原的作用明显减弱，成为疾病的慢性化的主要因素。除上述因素外，老年人肝脏重量减轻，肝细胞数及细胞器数明显减少，也参与疾病慢性化的过程中。因此，对于老年HB的免疫学的研究，对其治疗及预后有重要意义。
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篇3
【关键词】：睡眠机制；镇静催眠药
睡眠是一种最基本的生理行为，也是保障身心健康的重要条件。在睡眠过程中，全身包括中枢神经系统都得到恢复和休息。然而随着人们生活节奏普遍加快，睡眠不足已成为当今都市人的普遍现象。近年来，随着镇静催眠药物应用的加大，对于睡眠机制的研究也逐渐成为热点。目前的研究主要集中在激素调节机制、免疫调节机制等几方面。本文针对近年来现代医学对于睡眠机制的研究进展进行综述，为今后睡眠机制的深入研究及镇静催眠药物的合理应用提供依据。
1 激素调节
1.1 肾上腺皮质激素
夜间睡眠的早期慢波睡眠（SWS）占优势，此期也是一天当中下丘脑-垂体-肾上腺皮质（hypothalamus-pituitary-adrenocortic axis, HPA轴）分泌活动显著受抑，体内促皮质激素（ACTH）和考的松浓度最低的时期。睡眠早期特别是SWS期间，垂体-肾上腺应答受到抑制，确切原因还不清楚，可能是其它激素抑制了促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）的分泌，或下丘脑分泌了某种未知的ACTH抑制因子。向大鼠脑室内注入CRF可剂量依赖性地缩短非快动眼睡眠（NREMS）和快动眼睡眠（REMS），延长觉醒。将白细胞介素-1（IL-1）与CRF先后（间隔10分钟）注入脑室内，CRF可取消IL-1延长NREMS和缩短REMS的效应，提示IL-1刺激产生的CRF可能作为一种负反馈机制，抑制IL-1的中枢及外周效应。
1.2 褪黑素（melatonin）
褪黑激素是由松果腺分泌的一种胺类激素,其产生与睡眠同步发生,在调节人体昼夜节律和睡眠方面有着重要的生理作用。体内褪黑激素水平的提高可导致睡意产生,且能提高睡眠质量。褪黑激素通过与褪黑激素受体MT1和MT2结合而发挥生理作用。MT1和MT2分别由350和362个氨基酸构成,相对分子质量约为40 000。MT1分布于下丘脑的视交叉上核(SCN),可调节睡眠周期及褪黑激素的产生;MT2分布于SCN和神经元视网膜,故而不仅可调节睡眠节律,还可调节视力。当褪黑激素与其在细胞膜上的特异性受体结合后,可将信号传递至细胞内,抑制腺苷酸环化酶活性,减少环腺苷酸(cAMP)的形成,继而导致蛋白激酶A(PKA)的活性降低,阻止细胞核内第三信使cAMP反应元件结合蛋白(CREB)转化为磷酸化的CREB(P-CREB),下调神经营养因子(BNDF)的表达水平,最终使神经细胞活性受到抑制,促使睡眠开始。
2 免疫机制
2.1 白细胞介素-1（IL-1）
Hori(1988)等发现，IL一1可增加下丘脑室旁核中冷敏神经元的放电，而减少热敏神经元的放电;Shibata(1988)也描述了下丘脑神经元对IL一1?的敏感性;Yamashita等(1992)的实验表明IL一1可直接作用于下丘脑视上核神经元，从而影响神经内分泌激素的释放。另有研究发现，异丙肌苷、转移因子、胞壁酰二肽等免疫增强剂在使脑内IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)分泌增加的同时，也延长了家兔的睡眠时间；应用免疫抑制剂环磷酰胺降低家兔免疫功能的同时，可明显抑制SWS。IL-1的产量与睡眠有关，在SWS期间活性达峰值，在睡眠剥夺期间产量增多。外源性IL-1可在兔、大鼠、猫、猴等动物诱发睡眠，尤其是SWS。IL-1受体拮抗剂或抗IL-1抗体在抑制内源性IL-1活性的同时，可抑制兔的自发睡眠，还可抑制睡眠剥夺后“反跳现象”的出现。
2.2 白细胞介素-2
白细胞介素-2( IL-2)，又叫T细胞生长因子，具有多种神经生物学特性。Born 报道睡眠时血清IL-2水平是增高的，并且有着明显的昼夜节律性。有资料表明睡眠剥夺时体内去甲肾上腺素(NE)浓度升高是由IL-2介导的，后者使β-肾上腺素受体激活。在鼠第三脑室或脑室蓝斑处注入鼠IL-2或重组人IL-2可诱导睡眠，同时脑电图也有相应变化，其效应约维持25～140 min ，与剂量相关。然而，将重组人IL-2注入兔的脑室或静脉内，对睡眠无影响。因此，IL-2对睡眠调节的意义尚需进一步研究。
2.3 肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子（TNF）参与炎症反应及免疫反应。巨噬细胞、淋巴细胞以及中枢的星形胶质细胞均可产生TNF。以前的研究已证实，TNF经静脉注射或脑室内注入均可延长家兔睡眠时间，其中以SWS为主。TNF促进大鼠、小鼠脑内5-HT的合成，提高5-HT及其代谢产物5-HIAA的含量，这可能是它促进SWS的机制。
3 神经递质机制
3.1 γ-氨基丁酸
它是经典的神经抑制性递质，一直被认为与睡眠有关，苯二氮卓类药物的镇静促眠作用是因为它能增加GABA 受体的亲和力以加强GABA与识别位点的结合。一些药物能通过抑制GABA的分解以提高其在脑内的含量，也在一定程度上增加SWS。谷氨酸和γ-氨基丁酸是哺乳动物中枢神经系统内最重要的氨基酸类神经递质，对神经元的活动分别具有兴奋性及抑制性调控作用。
3.25-羟色胺（5-HT）
20 世纪 50 年代末 ,科学家首次提出了5-HT与睡眠有关,随后40多年5-HT与睡眠关系的是非争论至今未有决断。60年代的一些实验结果证实了5-H T参与睡眠的调节,如电损毁猫中缝背核(DRN)后SWS 消失,腹腔注射对氯苯丙氨酸(PCPA)后SWS和异相睡眠 (PS)均完全消失 ,PCPA 所致的失眠效应可被腹腔注射5-羟色氨酸(5-HTP)或L2色氨酸所翻转,因此DRN的5-HT作为一种神经递质在诱发SWS中起调节作用的观点一度被大家所接受。80年代后,Sakai等运用电生理方法研究发现DRN的5-HT能神经元在觉醒期放电最为活跃，而在SWS期开始减少，在PS期放电几乎完全停止。
篇4
中图分类号：G622 文献标识码：B 文章编号：1002-7661（2015）17-254-01
学校是思想道德教育的主阵地，《国家中长期教育改革和发展纲要》的20字工作方针：优先发展，育人为本，改革创新，促进公平，提高质量。把教育摆在优先发展的战略地位。明确提出：以学生为主体，以教师为主导，把促进学生成长成才作为学校一切工作的出发点和落脚点。我校坚持以养成教育为德育主线，全方位、深层次培养学生文明习惯。
一、课程育德
纲要中明确指出：把德育渗透于教育教学的各个环节。以人为本，坚持德育为先。核心是解决好培养什么人、怎样培养人的重大问题，重点是面向全体学生、促进学生全面发展，着力提高学生服务国家人民的社会责任感。
课堂教学是德育工作的主阵地，如何发挥课程育德主渠道、主阵地作用，落实党的十七大提出的“育人为本、德育为先，实施素质教育”的要求，将社会主义核心价值观融入学校课程实施过程中，切实提高课程育人实效，全面提高学生思想道德素质，贯彻党的教育方针，培养德智体美全面发展的社会主义建设者和接班人。建立全员育人、全程育人、全方位育人的中小学思想道德建设工作的育人机制，根本性解决德育与教学的“矛盾”。
坚持德育为先，课课育德，学校重视学科渗透德育，创新德育形式，重视学生良好学习习惯培养，在教育现代化的今天，充分运用教育资源，延伸书本的教育教学容量。如语文教学，利用网络搜索课文相关的美丽风景等，为学生提供鲜活的教育教学内容，让学生坐在教室知世界，开阔视野，让学生成为一个爱祖国、爱学习的人。体育教学，学生参与体育活动，田径运动会等，让学生在活动中变得坚强有毅力，在活动中成长。品德教学，利用现代教育资源延伸教科书的容量，让学生收看“神舟十号”飞天，宇航员在太空中生活，“辽宁号”航母服役我国海疆等，感受祖国的强大，使学生从小热爱祖国。
二、环境育德
一切从学生出发，创新教育方式，创建温馨教室，营造良好的德育氛围，形成整体德育的合力，促进学生健康成长。
苏霍姆林斯基曾说：“成功的教育应该使学生在没有意识到受教育的情况下却受到毕生难忘的教育，而这种潜移默化过程中受到的教育往往具有滴水穿石的作用。”这句话实际上指出了教育工作的一种最高境界，以学生生活中的各种真实情境为教育载体，通过环境熏陶、榜样示范引领、对话沟通等方式，激发学生内心道德生长的需求，让学生自觉自愿地接受道德观念，产生道德情感，在潜移默化中形成道德行为。
学校领导高度重视，美化学校环境，把温馨教室的创建列入了班集体考评中。教室有不同设计，学生自我展示舞台，学生可以在教室这一方天地里展示自我，清新秀丽的作业，栩栩如生的图画使教室倍添光彩。为孩子们提供了丰富的精神食粮。
三、活动育德
坚持德育为先，事事育德。在教育的基础上抓体验，在体验的过程中渗透教育，促使学生行为由他律向自律转变。
篇5
陶行知先生说过：“人有两个宝，双手和大脑。”动手、动脑是培养学生创新能力的有效方法。在数学教学活动中，教师要提供各种机会让学生主动参与活动，亲手操作。这个过程不光是对学生数学能力的培养，而且也能让学生感受到数学就在自己的身边，从自己的生活环境中可以发现数学问题，运用数学知识也能解决日常生活中的实际问题等。
例如，我在教学“长度单位”这一课时，设计了以下问题：“同学们，你们知道数学书的宽度是多少吗？怎样才能知道它的宽度呢？”学生茫然，不知所措。“请你们利用自己的学具，如橡皮、小刀、小棒等，选出其中的一件，量一量书有多宽，看看量得的结果是否相同。”学生通过测量，你一言我一语，争吵不休，找不到相同的答案。这时，我又发给他们曲别针，分4人一组，让他们都用曲别针来测量，展示他们测得的结果。结果每组回答都是相同的——数学书的宽度有五个曲别针那么长。
学生通过亲自操作，知道想要得到相同的结果，应选用同样的物品做标准进行测量，因为选用不同物品做标准去量，他们的长度就各不相同。这就很自然地使学生发现了数学问题：要想得到相同的结果，应选用相同的物品做标准进行测量。这样，学生对学习长度单位有了初步的认识，也为后面学习时间单位、质量单位、面积单位等概念教学做好了铺垫。
二、通过学习活动抓住主要问题，进而解决问题
新的教学理念中最重要的观点之一，就是强调数学教学活动是教师的教与学生的学的统一，教学活动中学生是数学学习的主体，教师是数学学习的组织者与引导者。因此，调动学生的学习积极性，引发学生思考，在学生主动探索求知的过程中顺水推舟，让他们顺利地达到学习目的，是课堂教学中教师应起的重要作用。
如，教学分数连除和乘除混合运算，这节课的知识是学生已有的，只是连除和混合运算的模式过程是新的，我在教学中放手让学生主动学习。上课开始只用三分钟时间进行常规口算练习，巩固计算法则，接着出示例题，让学生阅读课本，然后出三个问题让大家分小组进行讨论：（1）分数连乘和乘除混合运算的计算方法是什么？（2）你认为计算中应注意哪些问题？（3）在分数连乘和乘除混合运算中分几步运算？学生围绕这三个问题展开了激烈的讨论，特别就“你认为”各抒己见。在这样的教学活动中，学生根据自己的已有经验，找到自己应该注意的主要问题，通过讨论、争辩，悟出了一番道理，比教师讲、学生听的效果要好得多。在教学活动中，学生情绪高涨，学习积极性得到了极大的调动，学生成为学习的主人。
三、通过学习活动，解决生活实际问题
采用活动的形式，进一步消化巩固知识，运用所学的知识解决实际问题，把知识转化为能力。如，在教学“人民币的知识”，学了“1元＝10角”的进率后，我事先准备好各种角币零钱，课堂上让学生上讲台模拟当小顾客。要求买价格为一元的学具橡皮，要求学生拿出的钱正好是一元，不找零，看看可以怎么拿。有的学生拿出一个一元硬币，有的拿出一张一元纸币，有的拿出两个五角硬币，有的拿出六个一角硬币、两张二角纸币，还有的拿出八个一角硬币和一张二角纸币，学生们兴高采烈地完成了任务。活动中，学生巩固了进率知识，还初步学会了用人民币买文具的小本领，运用数学知识，解决了实际问题，尝到了成功的喜悦，增强了学好数学的自信心。
四、通过学习活动，使数学问题生活化
篇6
【关键词】 中西医结合 抗肿瘤 免疫学
在众多的对肿瘤治疗方法的探索中，各种治疗方式的结果大多不如预期有效［1］，而传统的化疗药具有明显的毒副作用及耐药性，从天然产物中提取可以用于临床的有效成分激发机体免疫系统的活性一直是多年来学术界感兴趣的重要研究课题。我国传统医学不但具有独特的优势，而且与西医相比，中医更重视整体认识疾病发生的条件，强调“治未病”。中医认识到正虚是疾病的重要内因，即所谓“邪之所凑，其气必虚”。正虚学说已被现代医学认识和承认。西医比较能融合现代科学成就，认识病症具体、深入。越来越多的意向认为中西医应当互相补充，但如何互相补充又是摆在人们面前的一个迫切需要解决的难题。我们认为，这种结合或补充，不但在于临床实践中的摸索，而且还应同时解决理论上的问题，只有这样才能被国际医学界认可。现将中西医结合抗肿瘤的免疫学机制研究综述如下。
1 对非特异性免疫抗肿瘤的影响
机体免疫机能状态的异常及肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生的重要原因，同时肿瘤细胞及其产生的肿瘤性免疫抑制因子往往导致荷瘤机体免疫机能低下，由于肿瘤细胞抗原性较弱或抗原调变等因素导致肿瘤特异性免疫往往难以奏效，因此非特异性免疫在机体抗肿瘤免疫方面发挥着重要作用。机体的非特异性免疫包括单核巨噬细胞及NK细胞所构成的机体肿瘤免疫监视中的第一道防线。
1.1 中西医联合对巨噬细胞抗肿瘤的影响榄香烯是从姜科植物温郁金中提取的抗癌有效成分。将其用专利方法制备出Hca-F榄香烯复合瘤苗HSP70（HSP70HTCV），分析其对小鼠腹腔或脾脏巨噬细胞功能的影响及抗免疫作用的机制，发现HSP70HTCV免疫小鼠脾脏巨噬细胞分泌TNF的能力高于HSP70BCG免疫小鼠的脾脏巨噬细胞，且巨噬细胞吞噬中性红的能力亦明显增强，由此得出结论［2］，HSP70HTCV免疫诱导的巨噬细胞对肿瘤细胞有更强的杀伤活性。
1.2 中西医联合对NK细胞抗肿瘤的影响艾迪注射液联合化疗药物环磷酰胺、长春新碱、阿霉素等对恶性淋巴瘤进行的临床治疗研究中，两个疗程后，治疗组NK细胞活性明显高于对照组，能够提高化疗的耐受性，治疗后KPS有明显地提高，对肝肾功能、骨髓功能无明显影响［3］。艾迪注射液是由人参、黄芪、刺五加、斑蝥等组成，主要含有人参皂苷、黄芪皂苷、黄芪多糖、刺五加多糖及去甲斑蝥素。研究者认为此药可作为临床抗肿瘤治疗的辅助药物。那么，分析其药物成分，再结合现代药理学研究，国内外学者对人参、黄芪、刺五加免疫学机制抗肿瘤作用的研究中均得到肯定的结果［4~9］，如研究显示人参皂苷Rg1和Rh1均可不同程度地增强正常人外周血DC刺激T细胞的增殖及LPAK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，推测Rg1和Rh1可能促进DC合成分泌IL-2和IL-12并提高DC表面共刺激分子的表达，从而增强DC的抗原递呈能力［6］；而斑蝥有抑制肿瘤生长的作用，经去甲基处理的斑蝥素在保持其原有疗效的同时，可促进骨髓造血干细胞向粒－单核细胞分化而使白细胞增加［10］。当然，中药复方制剂的分析是不能仅以每一成分的作用进行简单的叠加的。另外，艾迪注射液抗瘤作用的免疫学机理也是多方面的［11］，同时诸如艾迪注射液与化疗药物联合这样通过增强NK细胞活性发挥抗癌作用的药物也还有香菇多糖［12］、益肺颗粒［13］等。
2 对特异性免疫抗肿瘤的影响
机体对肿瘤的免疫应答包括细胞和体液免疫，两者相互协作共同杀伤肿瘤细胞，但以细胞免疫为主。
2.1 对细胞免疫的影响参与抗肿瘤细胞免疫应答的主要有T细胞、树突状细胞以及前文中所提及的对特异性细胞免疫起重要调节作用的NK细胞和巨噬细胞等。
2.1.1 对T细胞的作用
αβT细胞：αβT细胞包括MHC I类分子限制的CD8+CTL细胞和MHC Ⅱ类分子限制的CD4+辅T细胞，两者活化都需要双信号刺激。第一信号是抗原刺激信号，指从肿瘤细胞脱落下的肿瘤抗原，经APC摄取，加工成抗原多肽，并与细胞表面MHC Ⅱ类分子结合递呈给CD4+ TH细胞。在肿瘤细胞合成的肿瘤肽，与MHC I类分子结合后共同表达于细胞表面，而被CD8+ CTL细胞识别。黄芪注射液联合MHC I类限制性肿瘤抗原多肽Mut1致敏的树突状细胞（DC）对肺癌小鼠的治疗作用及免疫学原理的研究中，发现以肿瘤抗原多肽致敏的DC与黄芪注射液联合治疗能更有效的促进荷瘤宿主的免疫应答，具有显著的体内抑制肺癌转移的效果［14］。再说第二类信号，即协同刺激信号，T细胞除通过TCR与Ag-MHC分子复合体接受抗原信号外，还要通过APC或肿瘤细胞表面协同刺激信号，才能使T细胞有效地活化。活化的CD4+T细胞可产生大量细胞因子，促进CD8+T细胞活化，激活巨噬细胞，参与抗肿瘤作用。放化疗法配合艾灸神阙穴治疗晚期鼻咽癌就有一定的抗肿瘤和抗放化疗损伤作用［15］，还有如百合固金汤口服联合利君派舒静脉滴注治疗肺癌［16］，治疗组 IL-2，CD3， CD4， CD4/CD8均明显上升，与治疗前比较，差异有非常显著性意义 (P＜ 0.01)。
γδT细胞：γδT细胞分化发展早于αβT细胞，多分布在全身各处上皮组织内，所发挥的细胞毒作用可能不受经典MHC分子限制，且能杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞，因此γδT细胞与NK细胞同样被认为是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线。已有研究发现此类细胞能在体外杀伤骨髓瘤和淋巴瘤的细胞系［17］等。循环的Vγ9Vδ2 T细胞可选择性的表达自然杀伤细胞受体蛋白1A（NKRP1A），NKRPIA 分子的表达受IL-12水平的调控，效应性T细胞在杀伤肿瘤时可以释放IL-12，如此可吸引更多的NKRPIA+的γδT细胞浸润肿瘤组织。肺瘤平膏即可上调DC与抗原递呈功能相关膜分子MHC-Ⅱ，CD80，CD83，CD86及CD40的表达，并促进DC分泌IL-12水平，提高机体的抗肿瘤免疫监视功能［18］。那么，IL-12水平上升后是否对γδT细胞产生影响，作者并未做出进一步实验加以证实，同时也未见其他相关报道。
2.1.2 对树突状细胞的作用树突状细胞具有很强的递呈抗原的能力，能显著刺激T细胞的活化增殖，起抗肿瘤作用。现代研究认为人体免疫功能状态即中医所指的“正气”，当机体的免疫功能低下，尤其是细胞免疫功能低下时，免疫监视机能下降，DC功能低下，正气亏虚，机体易患肿瘤。“久病入络”“久痛入络”，表明“络”既是组织细胞实现功能协调的物质载体，又是疾病在体内传变的中心环节［19］。因而应用中药扶正培本，通络解毒，通过干预和调节肿瘤患者DC 的抗原递呈功能，可能是今后中西医结合防治肿瘤的重要切入点之一［20］。这是在中医理论框架内，把中医扶正培本治则即提高机体抗邪机能的机制与DC抗原递呈功能有机地结合，应用扶正培本为主的中药或复方制剂，作为外源免疫调节剂，通过多途径干预和调节患者DC表面分子的表达，调节其抗原递呈功能，提高患者抗肿瘤机能，抑制肿瘤形成、增殖、侵袭与转移。这不但在中西医结合理论上进行了阐明，而且又研究了其实际应用价值，可谓中西医结合解决抗肿瘤问题的典范。
2.2 对体液免疫的影响肿瘤抗原刺激所产生的抗体是通过免疫监视而产生保护性作用的，能被抗体所识别的肿瘤抗原可能是T细胞活化剂［21］。在用琼脂扩散法测定36例放疗加艾灸和30例单纯放疗病人治疗前后的IgG，IgA，IgM后，发现艾灸组免疫球蛋白明显高于单纯放疗组，尤其IgG有非常显著的意义［22］。针刺曲池、合谷、足三里等穴，对恶性肿瘤放化疗患者血清IgG，IgA，IgM含量具有双向调节作用［23］。在肿瘤患者体内存在早期阶段就出现的针对肿瘤抗原而产生的免疫应答［24］，抗肿瘤抗原的抗体出现常与正常体细胞的交叉反应，引起了许多肿瘤病人的瘤外综合征［25］。平消胶囊主要成分为郁金、马钱子粉、仙鹤草、五灵脂、白矾、火硝、干漆(制)、枳壳(熬炒)等药物，与放疗联合后能明显降低血清VCA-IgA，EA-IgA抗体水平，改善生活质量，提高近期和远期疗效［陈绪元，代晓波，张 菊，等. 平消胶囊与放疗联合治疗对鼻咽癌血清VCA-IgA， EA-IgA影响研究.平消胶囊治疗肿瘤论文汇编(西安正大有限公司编)，2003：122］。这些机制体现了中西医结合治疗恶性肿瘤从体液免疫水平分析，不但发挥了“免疫激发剂”的作用，而且还发挥了“免疫抑制剂”的作用，从多方面调节机体的免疫水平，正符合中医辨证治疗，以扶正培本为主的特色及优势。
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3 结语
中西医结合一直是一个有争议的话题，因为它们具有两个不同的理论体系。目前中西医结合存在的问题是：①还没有真正在发病机理及治疗机理方面将中西医的理论真正揉合起来或对应起来；②对抗肿瘤药物的筛选多为将对肿瘤治疗有一定作用的中医药与放化疗或其它现行西医疗法及药物合用，观察效果，较为肤浅、生硬，没有从机制上加以阐明；③中医“辨证施治”“异病同治，同病异治”的理论优势没有体现出来，大多为将一种中药与某种西医疗法连续应用，没有随机体免疫状况或肿瘤发展状况的变化而调整治疗方案；④结合中，中医药大多为辅助治疗，几乎没有调整的价值；⑤对于中晚期患者的治疗远期生存率不高；⑥没有对中西药各成分之间的作用进行研究。
当然，在近几十年中西医结合方面也取得了很多成绩，如扶正类中药在对放化疗耐药性及副作用治疗方面有优势，中医药在辅助西医治疗中取得了很大进展。另外，中医药在肿瘤预防及康复领域具有令世人瞩目的成就，并且从中西医结合角度得到了国际医学界的认可。相信，通过加强国内外合作研究，与最新研究成果结合（如计算机模拟等），通过强调高效、实用、综合，中西医结合会得到全面发展，中西医结合抗肿瘤研究会取得突破性的进展。
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篇7
一、抓德育教育体系建设，夯实学生思想基础，促进学生品德发展
学院建立完善的德育教育组织体系，成立德育工作领导小组，由学院任组长，分管学生工作的副院长任副组长，党、政、工、团、学的代表为成员，具体负责学院德育工作。学院坚持在全体教师中进行师德规范和职业道德建设，做到“立终身从教志向，树为人师表品行，兴教学研究风气，尽教书育人职责”，形成了全员管理、全过程育人、全方位育人和“人人承担育人重任，堂堂渗透德育内容，处处蕴含德育寓意，时时贯彻德育思想，党政工团齐抓共管”的良好德育氛围和格局。
坚持德育为先，充分发挥学科教学的育人价值，形成科学合理的德育教育内容体系，把德育教育融入学生教育的各个方面。大力开展理想信念教育，用社会主义的核心价值体系，引导学生树立正确的世界观、人生观和价值观；深化民族精神教育，弘扬中华民族优秀文化，增强学生民族文化认同感。开展党团知识教育、社会公德、职业道德教育、法制教育、安全教育、责任教育、感恩教育、挫折教育、心理健康教育、职业指导与创业教育等。把德育教育与现有的教学资源相融合，结合不同学科的内容特点，落实德育教育的立足点，寻找德育教育的切入点，贯穿思想品德教育的支撑点，在教学过程中有针对性进行提示和讲解，以达到有机渗透的效果，建立德育教育在学科教育中的长效机制。
二、坚持教学管理“三个结合”，提高教学质量，促进学生智力发展
（1）知识与能力相结合。传统教学论只强调知识，把智育的任务仅仅归结为系统知识的学习与基本技能、技巧的训练。苏霍姆林斯基冲破了这一传统观念，他认为智育包括获取知识，形成科学世界观，发展认识和创造能力，养成脑力劳动的技能，培养对脑力劳动的兴趣和要求，以及对不断充实科学知识和运用科学知识于实践的兴趣和要求。在教学过程中，注重教给学生分析、解决问题的方法，让学生自己运用正确的学习方法，去获取新的知识和新的技能。教师在教学过程中，主动挖掘教材中的方法因素，通过必要的学科内容传授，构建学生网状的知识结构，做好学生知识点的接受、体验、对比、迁移等工作，努力把知识结构内化为学生的智能结构；想方设法引导学生通过解决问题的实践，逐步学会合理选择并灵活运用有关的方法，使学生形成独立获取知识、信息的兴趣、能力、意志和习惯。
（2）理论与实践相结合。我校坚持“以服务学生为宗旨，以职业活动为导向，以培养能力为本位”的教学原则，积极进行教学模式改革和课程改革，加强对课程教学的内容、方法、手段和评价方式进行改革创新，突出学生职业技能的训练和综合素质的提高，形成了“夯实基础、勤练技能、实干创新”的良好学风。
各专业课教师根据经济社会发展和科技进步的需要，积极建设校本课程，及时更新教学内容，将新知识、新理论和新技术充实到教学内容中，为学生提供符合时代需要的课程体系和教学内容。与此同时，大力推进教学方法的改革，注重因材施教，实施“项目带动课程”、启发式、问题探讨式、案例教学等教学方法的研究和实践，积极探索了“分层次教学”“顶岗实习”等学习方式，引导学生主动参与、积极思考、大胆质疑，切实增强学生学习能力。
在培养学生实践能力方面，通过增加校内和校外实训课时数，完善实训设施，加强实训基地建设、每一学期开展各类专业技能竞赛等，降低必修课比例、加大选修课比例；组织学生积极开展社会调查、社会实践活动；学院常年设有多个课外智力活动小组，有发展学科兴趣和能力的学科小组，有重在培养动手实践尝试能力的劳动创造小组，有丰富文体娱乐活动的艺术文化小组。每个学生常常参加多个小组的活动。
（3）教学和科研相结合。 学院积极引导教师走“以科研促教学，教学科研相长”的道路，倡导基于实践的教学研究，建立以学科建设为龙头，以人才培养为核心，以学术交流为补充的教研制度，使教研成为教师的工作方式。
全体教师通过各种途径，密切关注学科前沿信息，追踪教改热点，及时了解教科研的动态，确定一到两个教研专题进行重点研究。建立了完善的教学质量监控体系，制定了教学考核制度，认真开展教学督导、领导听课、学生评教、教师互评等活动，有效促进了教学水平的提高；实施教师每学期至少一堂公开课，中层干部、教研室主任、学科带头人上好示范课，各级课题成员上好研究课和推广课；各学期开展了优秀教案、优质课、优秀论文、优秀课件“四优”教学比武活动，以及教师演讲竞赛，提高了教师的教学技能和业务素质水平，培养和稳定骨干教师队伍，加速学科带头人的代际转移。
篇8
【关键词】
人文教育；促进；大学生；全面发展；研究
0 引言
近年来，高职院校中不同程度存在着重专业、轻素质，重教育、轻德育的现象，过分重视专业技能和职业能力的培养，从而导致忽视学生全面素质的提高。形成部分学生辨别是非能力差，思想认识水平低；心理脆弱，公德意识低下。当学生走出校门后，独立生活能力差，社会适应能力低，处理人际关系能力差，缺乏自我保护意识，承受心理压力的能力及应变能力缺乏等等，造成在相当长一段时间内不能适应工作环境。因此，在高职院校中加强人文教育，使学生全面发展，具有健全人格是十分必要的。
1 以人文教育促进大学生全面发展的研究
1.1 转变观念，树立全面发展的教育理念
很多人认为高职教育主要是传授知识，培养技能，是一种“技术教育”，实际上这种看法是片面的，它忽视了教育的本质。诚然，培养技术型人才是高职院校的教育目标，但是我们培养的不能仅仅是一个只懂计算机或只会做帐的人，如果是这样的话，那么学校充其量只能是一个培养“工具性”人才的作坊。高职学校在授予学生现代科学知识、技能和理论的同时，应对他们进行有效的人文素质教育，提高他们的道德水平，教会他们做人之道，使他们真正成为心智与人格全面发展的有用之才。作为高职教育者应该认识到高职教育首先是教育、是育人，然后才是职业教育。教育的首要目的是使人成为“人”，其次才是“才”。为此，高职院校应改变以往的只注重技能训练的技术教育，而转向人的全面发展的教育。也只有这样，高职学校才可能有广阔的发展前景。
1.2 实现人文环境与自然环境的统一
校园文化场所、校园环境建设是校园文化建设的物质载体。加强校园文化建设，优化育人环境，发挥环境育人功能，必须建设整洁、优美、有序的校园环境，营造浓郁的校园文化氛围。校园建筑布局合理、设计新颖、错落有致、朴素典雅、造型寓意各具特色。校园内的道路弯直有形，长廊亭阁、别有风味，树木丰茂、花草宜人，校牌校训、引人注目，橱窗报栏规范精致，标语宣传、赋予感召力，办公室、教室、图书馆、实验实训场所、体育场馆、餐厅宿舍布置协调。学校制定、实施以人为本并符合教育规律的规章制度，师生衣着整洁、言行文明、人际关系和谐，形成良好的校风、学风、教风、班风、作风，特别是共同的价值观念所反映出的学校精神无时不渗透在师生的行为当中，成为引领全体师生奋发向上的精神力量。
大力开展人文教育，让丰富多彩的校园文化活动为大学生提供一个锻炼、提高和展示自我的舞台，也为其实践志趣、扩大交往开辟了一个广阔天地。校园文化活动内容主要包括建设良好的文化环境、坚持开展经常性活动、开展主题教育活动等，活动中要充分体现“以学生为本”的思想。校园文化建设是校园文明建设和校园精神培育的载体，是丰富学生业余文化生活、构建精神家园、营造健康心理氛围的有力保障，也是提高学生综合素质的重要途径。高职教育的目的要求高职院校在校园文化活动中，要兼顾学生的业务素质和适应社会的能力，始终坚持以爱国主义教育为重点，以科技、文娱、体育和社会实践活动为基础，以提高学生的人文素质教育为目标，努力提高校园文化建设的品位。开展校园文化活动，除了抓住契机外，还应充分挖掘、整合各种合理资源，可发挥大学生社团组织的积极作用。
1.3 实行科技教育与人文教育的有机结合
通过举行大量的学术研讨会、专题报告、知识竞赛等知识性校园文化活动，扩大学生的信息量，突破课堂教学的封闭性，调整学生的知识结构，激发学生的学习兴趣。开展一些娱乐性校园文化活动，如歌咏、书画等既有利于学生审美情趣的提高，又有利于拓宽学生的视野，提高他们的感受力、理解力、想象力，从而提高他们学习科学文化知识的兴趣和能力。尤其要注重立足专业，开展社会调查、科技创新等实践活动，锻炼学生的实践能力。这是由高职教育的培养目标决定的。
1.4 提高学生的综合素质
在人文精神教育中，使学生树立了敬业态度和社会责任感，增强了精益求精的工作理念和坚忍不拔、知难而进的勃勃向上的精神，这使得学生在实践技能上更易超越常人，更易在自由的职业中做出出色的业绩和贡献。
人文教育是通过对学生进行基础教育达到提高学生综合素质的目的。通过基础教育，让学生学会行使权利与义务，发展道德观与价值观，培养表达能力、阅读能力、独立思考、解决问题和辨别价值标准的能力，了解文化传统，适应并改进所处环境，保持个人身心健康，发展理解事物和与人交往的能力。
1.5 利用现代信息技术增强素质教育的吸引力和感染力
大众传媒也对学生的人文素质教育起着重大影响。现代媒介形态的变化促使大众传媒逐渐加大其在新闻与娱乐之外的直接教化功能，学术演讲、文化对话，艺术星空等性质的栏目层出不穷。人们在网络、电视屏幕和光盘上阅读文学名著，欣赏美术作品、聆听名人名家的教诲或者参与对话。以互联网为代表的现代传播工具的普及对大学生的思想产生了越来越大的影响。人文素质教育应充分利用这一载体，如热线电话，建立工作网站，班级主页，电子信箱，留言板，聊天室等，使人文素质教育不再受时间，地点，身份的限制。
篇9
中图分类号：R554.6； R973 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）11-0015-04
Advances in the treatment of primary immune thrombocytopenia*
Wang Weiguang， Cheng Yunfeng**
（Department of Hematology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Primary immune thrombocytopenia （ITP） is an immune-mediated acquired bleeding disorder characterized by isolated thrombocytopenia due to increased platelet clearance and/or impaired thrombocytogenesis， to which the peripheral platelet count in patients is less than 100×109/L， however， there is no obvious inducing factor or underlying disease resulting in thrombocytopenia. Much new progress has been made in the treatment of primary ITP in recent years with the deeply understanding of its pathogenesis.
KEY WORDS primary immune thrombocytopenia； thrombocytopenia； treatment
原发性免疫性血小板减少症（immune thrombo-cytopenia， ITP）是一种免疫介导的获得性血小板减少性疾病，其患者外周血小板计数
原发性ITP的临床表现是皮肤和黏膜出血，但不同患者的症状及体征差异很大，许多患者没有症状或仅有轻微出血，只有部分患者有明显的出血如消化道、广泛的皮肤和黏膜或颅内出血。出血的严重程度部分与血小板减少的程度相关，但并非完全相关，其他一些因素如年龄、生活因素和尿毒症等也与出血风险有关，在选择治疗方案时应予充分考虑。原发性ITP的典型发病机制是自身抗体致敏的血小板受到单核-巨噬细胞系统的过度破坏，近年来发现细胞免疫介导的血小板减少亦在原发性ITP的发病中起着重要作用，即其主要发病机制包括：①体液和细胞免疫介导的血小板的过度破坏；②体液和细胞免疫介导的巨核细胞数量和质量异常，导致血小板生成相对不足。因此，阻止血小板受到过度破坏和促使血小板生成已成为原发性ITP治疗的两种重要途径[1，3]。
原发性ITP的治疗应个体化。一般来说，对血小板计数>50×109/L且无出血倾向的患者可予观察并定期检查；对血小板计数为（20 ～ 50）×109/L的患者，则需视其临床表现、出血程度及风险决定是否治疗；对血小板计数
1 初始治疗
1.1 糖皮质激素
糖皮质激素是原发性ITP的标准初始治疗药物，但使用过程中应注意其不良反应。一般选用泼尼松，亦可选用泼尼松龙或氢化可的松等非胃肠道给药药物。泼尼松治疗的常用起始剂量为1 mg/（kg・d），有反应的患者的血小板计数在1周内开始上升、2 ～ 4周内达到峰值，稳定后可逐渐减量至5 ～ 10 mg/d维持治疗，3 ～ 6个月后停药，最长不超过1年。有70% ～ 90%的患者会获得不同程度的缓解，其中15% ～ 50%患者的血小板计数能恢复正常。如治疗4周后患者的血小板计数仍
1.2 大剂量经静脉输注用免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin， IVIG）
IVIG能通过封闭单核-巨噬细胞上的Fc受体而阻止抗血小板抗体与血小板结合，治疗方法为经静脉滴注400 mg/（kg・d）连用5 d或1 000 mg/（kg・d）连用2 d，一般24 h内起效、1周后达到最大疗效，有效率约75%，但其疗效持续时间短，患者的血小板计数在1个月内便会降至原来水平。
1.3 抗D免疫球蛋白
抗D免疫球蛋白适用于Rh（D）阳性、脾未切除的原发性ITP患者，对有自身免疫性溶血性贫血的患者应避免使用，否则会加重溶血。使用抗D免疫球蛋白前需对患者进行血型检查、直接抗球蛋白试验和网织红细胞计数检查，其50 ～ 75 μg/kg治疗可提高患者的血小板计数。但抗D免疫球蛋白为生物混合物血制品，临床使用有一定的安全性风险，应慎用。
2 急诊治疗
对出血风险高或需急诊手术治疗的原发性ITP患者应即提高其血小板计数，推荐治疗方法是使用糖皮质激素如大剂量甲泼尼龙（1 g/d共3 d）联合IVIG治疗，输注血小板也有效。使用抗纤维蛋白溶解药物氨甲环酸3次/ d、1 g/次或氨基己酸1次/（4 ～ 6）h、1 ～ 4 g/次（最大剂量24 g/d）可预防严重原发性ITP患者的反复出血。
3 二线治疗
3.1 脾切除
脾切除术是治疗原发性ITP的有效方法之一，作用机制是减少抗血小板抗体生成，应用指征包括：①经糖皮质激素和其他药物治疗无效且病程>6个月的患者；②糖皮质激素治疗有效、但对糖皮质激素产生了依赖，停药或减量后即复发或需较大剂量（>泼尼松30 mg/d）维持治疗才能控制出血的患者；③对糖皮质激素治疗有禁忌的患者；④有颅内出血倾向、药物治疗无效的患者。儿童患者、尤其是
3.2 二线治疗药物
1）硫唑嘌呤，治疗方法为1 ～ 3 mg/（kg・d）。
2）环孢素，治疗方法为3 ～ 5 mg/（kg・d）、分2次口服，血药浓度控制在100 ～ 200 ng/ml间，同时监测肝、肾功能。环孢素单用或再联合泼尼松治疗原发性ITP有效，但因不良反应而对部分患者不适用（如伴有肾功能不全的老年患者）。环孢素治疗对一线治疗失败的患者的临床好转率约为80%，完全缓解率达42%。
3）环磷酰胺，属免疫抑制剂，治疗方法为口服1 ～ 2 mg/（kg・d）至少16周或每隔2 ～ 4周经静脉给药1次0.3 ～ 1 g/m2共1 ～ 3次，主要用于治疗经糖皮质激素和（或）脾切除术治疗无效的患者，反应率在24% ～ 85%间，毒性反应轻到中度。
4）长春碱，治疗方法为每周注射1次1 ～ 2 mg共4次（总剂量≤6 mg），可使2/3患者的血小板计数出现持续1 ～ 3周的短暂提高。约50%的脾切除术后患者对长春碱治疗有反应，但不能持续。
5）达那唑，治疗方法为2 ～ 4次/d、200 mg/次，反应率约60% ～ 67%。
6）氨苯砜，治疗方法为口服75 ～ 100 mg/d，可使对糖皮质激素治疗无效的患者的脾切除术延迟长达32个月，但对脾切除术后患者的反应率低。
7）霉酚酸酯，治疗方法为1 000 mg/d（自250 mg/d起用时3周以上逐渐滴定至），可使39%的难治性原发性ITP患者的血小板计数提高，但疗效不能持续。一项回顾性分析发现，霉酚酸酯治疗的总反应率为78%。
3.3 二线治疗药物研究进展
1）利妥昔单抗
利妥昔单抗为一种单克隆抗体，可与B细胞表面上的CD20抗原特异性结合，从而使B细胞溶解、消除反应性B细胞相关的自身免疫反应。此外，有关研究还显示，利妥昔单抗能增加T细胞数量、阻止自身反应性T辅助细胞-1的活化和减少血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗体的产生。临床上试用利妥昔单抗二线治疗原发性ITP已有5年多的历史，其治疗方法是每周1次经静脉输注375 mg/m2共4次，一般在4 ～ 8周内起效，有效率为60%，有效持续时间在2个月 ～ 5年间，完全缓解率约40%且大多可维持1年以上。利妥昔单抗小剂量（每周1次经静脉输注100 mg/m2共4次）治疗也有效，但起效时间较长，最佳治疗方法仍待以后研究的确定。近期研究表明，大剂量地塞米松联合利妥昔单抗初始治疗原发性ITP可获高反应率。荟萃分析发现，对未作脾切除的成人原发性ITP患者，使用利妥昔单抗治疗可以延迟进行脾切除术，甚至因患者达到完全缓解而可能避免进行脾切除术。但利妥昔单抗不应用于有活动性乙型肝炎的患者，长期安全性亦待观察。
2）促血小板生成素（thrombopoietin， TPO）
内源性TPO由肝脏合成，通过提高骨髓巨核细胞数量、促进其分化和成熟来调节血小板的生成。在原发性ITP患者中，多数患者体内TPO水平相对不足，仅有少数患者体内的TPO水平升高。激活巨核细胞系前体细胞上的TPO受体可使巨核细胞数量增多和成熟、防止凋亡，从而增加血小板的生成。TPO的抗凋亡作用可能在原发性ITP的治疗中发挥重要作用，因为此类患者虽骨髓巨核细胞及其前体细胞数量增加，但由于抗血小板抗体免疫球蛋白G的介导而易发生凋亡。重组人TPO的结构与人TPO的完全一致，其中沈阳三生制药公司生产的重组人TPO能明显提高血小板计数，且不良反应较少、患者耐受性较好。
3）TPO受体激动剂
TPO受体激动剂能刺激血小板生成，其中罗米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）已被批准用于治疗那些对糖皮质激素、IVIG和脾切除术治疗疗效不佳的慢性成人原发性ITP患者。罗米司亭的治疗方法是每周皮下注射1次1 ～ 10 ?g/kg；艾曲波帕是一种可口服的非肽类TPO受体激动剂，治疗方法为25 ～ 75 mg/d。TPO受体激动剂治疗脾切除术后患者的总有效率约为79%。
罗米司亭是一种人TPO类似物，由414个氨基酸组成，但与人TPO没有同源序列，故免疫原性风险较低。在动物和人体中的研究发现，罗米司亭的疗效存在剂量依赖性，单次皮下注射后在第5天起效、28 d后疗效降低。大部分患者接受罗米司亭每周皮下注射1次1 μg/kg治疗的疗效非常好，且几乎所有接受罗米司亭治疗的患者都可停用或减量使用其他免疫抑制剂，需要紧急治疗的患者数也较少。一项对未作脾切除患者的开放性研究证实，罗米司亭治疗的无效（定义为血小板计数
艾曲波帕是一种小分子、非肽结构的TPO拟似物，与人TPO没有同源性，没有免疫原性。艾曲波帕与TPO受体的跨膜区域而非结合位点结合，故不会与人TPO竞争结合位点，作用结果是产生一个叠加效果。艾曲波帕为口服制剂，其药代动力学性质呈线性和剂量依赖性，半衰期为21 ～ 30 h，初始治疗剂量为每天1次50 mg。多价阳离子如钙、铝、镁和锌离子会降低艾曲波帕的吸收，故若患者的食物或使用的其他药物中含有这些物质，则4 h内不应服用艾曲波帕。
与安慰剂相比，艾曲波帕治疗能提高血小板计数且减少需要紧急治疗的患者数。艾曲波帕治疗的此疗效与是否已作脾切除无关。一项试验证实，艾曲波帕治疗使血小板计数>50×109/L并持续6周的患者比例为59%，而安慰剂组的此指标值只有16%。在这项开放性试验的扩展期研究中，86%患者的血小板计数>50×109/L，且在用药过程中至少有50%的时间能维持这一疗效。经过5年多的对使用罗米司亭或艾曲波帕患者数据的收集和分析，发现TPO受体激动剂的耐受性良好，能降低紧急事件的发生及抑制免疫反应。使用罗米司亭治疗的不良反应包括头痛、鼻咽炎和疲劳，服用艾曲波帕治疗的不良反应主要为恶心和呕吐。
使用罗米司亭或艾曲波帕治疗也可能导致血栓栓塞性事件，这是长期使用这类药物治疗时需要考虑的一个问题。血小板计数的增加与血栓形成没有相关性，但临床上还是推荐血小板计数应控制在（50 ～ 100）×109/L，以期减少血栓形成风险。
使用TPO受体激动剂长期刺激巨核细胞需要面临的另一个问题是骨髓纤维化。这一点已在小鼠模型中得到明确证实，患者使用罗米司亭后出现可逆性的骨髓网状纤维增加也有报道。使用TPO受体激动剂治疗平均为2.7年后可致患者骨髓中的网硬蛋白明显增加。幸运的是，因骨髓中不存在胶原蛋白，故此时患者的骨髓功能仍正常，也没有染色体等异常。
肝功能不全患者使用艾曲波帕时应考虑到该药的肝毒性并减少用药剂量，必要时及时停药。艾曲波帕治疗的其他不良反应包括白内障、已有白内障的恶化以及引起晶状体改变等。TPO受体激动剂不能用于妊娠期或哺乳期妇女。TPO受体激动剂的最佳治疗时间不明，停药后的复发率也较高。
4）阿仑珠单抗（alemtuzumab）
阿仑珠单抗可用于治疗严重的难治性原发性ITP，但因可导致严重的、甚至危及患者生命的免疫抑制，故需同时给予长期的预防性抗真菌、抗细菌和抗病毒治疗。
5）自体或异体造血干细胞移植
造血干细胞移植仅被用于经使用其他治疗方法治疗无效的严重慢性难治性原发性ITP患者。
参考文献
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篇10
【中图分类号】R78【文献标识码】A
【文章编号】2095-6851（2014）05-0047-02
复发性阿弗他溃疡（ Recurrent Aphthous Ulcer， RAU）， 又称复发性口腔溃疡、复发性口疮（ Recurrent Oral Ulcer， ROU ） 或复发性阿弗他口炎（ Recurrent Aphthous Stomatitis， RAS） ，是一种常见的炎症性口腔粘膜病。其主要发生于唇、颊和舌缘黏膜，在角化完全的附着龈和硬腭中很少发生[1，2]。RAU的发生较为常见，病因十分复杂，但其发病原因不详，致病机制不明确，是多因素综合作用的结果，且病情严重程度、间歇期和持续时间存在明显的个体差异。目前关于ROU病因方面的研究，主要集中在免疫、遗传因素、细菌、病毒、基因、食物过敏、胃肠道疾病等。近些年来，许多学者的研究结果表明免疫功能紊乱在RAU病因中起着重要的作用，下面对其免疫学方面的病因的研究进展进行综述。
1免疫学病因的首次提出
1969年，Lehner首次发现RAU前驱期病损即有大量T淋巴细胞浸润， 其中溃疡前期是T辅助细胞（CD4，Th）占多数，溃疡期则T毒性细胞（CD8， Ts/c）为主，愈合期又回到T辅助细胞（CD4）为主，提示T淋巴细胞在RAU 的发病中起重要的作用[3]。近年来，有学者认为RAU是由于机体免疫活性细胞亚群失衡所导致的疾病[4]。机体中免疫功能的正常运行，依赖于各免疫细胞系及各细胞亚群之间相互协调，维持免疫状态的平衡，一旦平衡被破坏，则导致免疫调节紊乱而发生疾病。如果针对性地使用免疫调节药物，可能对于临床上治疗复发性口腔溃疡具有较好的疗效[5]。
2RAU与固有免疫
虽然T细胞是参与口腔溃疡的初始细胞，但并不是口腔局部组织损伤的唯一细胞类，尤其是中性粒细胞在自身免疫性疾病中也能够介导组织损伤。已有报道证实免疫复合性脉管炎是RAU的发病机制之一。在口腔黏膜局部堆积的免疫复合物通过招募中性粒细胞释放组织降解酶，从而损伤粘膜，产生溃疡[6，7]。还有研究表明，病毒感染可能在RAU的发病中起着重要的作用。正常人体中的NK细胞能够杀伤被这些病毒感染的细胞，而在RAU患者的急性期和后期，NK细胞的活性明显低于正常水平，从而诱发机体发生RAU[8]。在RAU患者中存在中性粒细胞的迁移和NK细胞活性的下调，说明固有免疫功能的紊乱是RAU发病机制之一。
3RAU与体液免疫
口腔免疫状态受局部及全身免疫状态的影响。唾液免疫球蛋白是全身体液免疫球蛋白的组成部分。口腔免疫防御体系中，分泌型免疫球蛋白（ SIgA ）在口腔免疫防御中起重要作用，它参与机体的局部免疫， 被认为是机体抗感染、抗过敏的重要免疫屏障。因此，口腔的免疫状态主要取决于SIgA的含量。吴慧华等研究发现RAU患者唾液S IgA检测结果较正常对照组低， 一方面免疫力降低使之受到病原体的侵袭与感染，导致RAU的发生， 另一方面在免疫反应的过程中消耗了SIgA。此外，炎性刺激可以加强唾液腺体的分泌，由于唾液量的增加使SIgA的含量受到了稀释， 因此RAU患者唾液SIgA的含量低于正常水平。RAU患者唾液IgG含量与正常对照组无明显变化，说明IgG在口腔溃疡中，不具有特异性。在实验家兔的血清中检测到了抗口腔黏膜抗体， 抗体的效价随着免疫次数增加而升高，且实验家兔口腔黏膜溃疡发生的频率亦随之增加，之间呈正相关关系。免疫荧光抗体检测发现，试验家兔的口腔黏膜溃疡处、黏膜棘层、基底层及基底膜有IgG沉积。所有这些检查，与人类RAU的研究结果基本相同。
4RAU与细胞免疫
许多研究证实，多种细胞因子分泌紊乱在RAU的发病中起着重要的作用。研究发现，RAU患者唾液和血清中TNF-α水平明显高于正常人群，在发病的急性期尤为显著。用TNF-α抑制剂能够有效抑制RAU的发生与发展，说明TNF-@在RAU发病中有着重要作用[16]。TNF-α刺激上皮胞质细胞中主要组织相容性复合物1型和2型抗原的表达，T细胞识别这些细胞抗原以后触发细胞毒性反应，并导致口腔黏膜形成溃疡[17]。TNF-α还可上调黏附分子和趋化因子的表达、趋化并促进T细胞复制，对上皮细胞产生直接的细胞毒作用。而且，TNF-α能够诱导其它细胞分泌IL-6、IL-8等。IL-6既促进辅T细胞生长和分化，也可促进细胞毒性T细胞的分化；IL-8则能通过招募更多的细胞毒性T细胞至溃疡损伤处进一步发挥破坏作用。因此，RAU患者体内TNF-α上调与RAU患者体内TNF-α上调与RAU密切相关。
5RAU与粘膜抗体
部分RAU患者外周血中可检测到循环免疫复合物和自身口腔粘膜抗体，同时在口腔中可检测到幽门螺旋菌（Helicobacter pylori，Hp），因此很多学者认为RAU的发病与Hp感染及交叉抗原有关。王淑丽等发现口腔中的Hp感染不但与RAU的发生相关，而且在血液中，由Hp与人上皮细胞表面抗原等结构类似的多糖抗原诱导的自身免疫反应可能是复发性口腔溃疡发生机制中的重要因素。这些均表明RAU与Hp和上消化道疾患关系十分密切。其实口腔粘膜与胃肠粘膜同属消化系统，均来自外胚层，其结构、功能、生理、病理必然有许多相似之处，彼此有着共同的抗原成分，有类似的发病机制。其发病机制可能是口腔粘膜自身抗原致敏淋巴细胞产生抗粘膜抗体，形成免疫复合物，激活局部的补体，导致多形核细胞浸润和炎症反应，导致组织细胞溶解，最终导致灶状粘膜损害和溃疡形成。诱发胃肠粘膜病损的抗胃壁细胞抗体与诱发口腔粘膜病损的抗口腔粘膜抗体相互作用并形成交叉自身免疫。
作为自身抗体的粘膜抗体被认为在RAU发病过程中发挥重要作用，但作为自身免疫性疾病中普遍存在的抗核抗体尚未在RAU患者的血清中找到。
6结语
综上所述，RAU患者免疫学方面改变的各项证据均说明免疫因素在RAU发病中起重要的作用，其中T淋巴细胞亚群分析以及功能测定在RAU发病机制中占有重要地位，可以作为临床检测的参考指标。但这些细胞免疫及体液免疫在RAU中的作用及机制目前尚处在探索阶段，相信随着近一步的深入研究，人们将揭开RAU的发病机理并找到其防治的有效方法。
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中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2015）49-0133-02
一、引言
作为现代服务业的重要组成部分，会展行业对于地区经济发展的促进作用不断增强。与之相对应，高等教育层面的会展经济与管理专业建设也在全世界范围内得到快速发展。策划环节作为会展组织工作的核心内容，影响力贯穿展前、展中、展后以及其他相关会展活动过程中。因此，《会展策划》已经成为各高校会展相关专业的核心课程之一。天津工业大学会展经济与管理专业在建立之初就强调《会展策划》课程的实践教学设计，在这一背景下，形成并不断完善了“课堂教学―课外实训―专项实践指导”三位一体的实践教学体系。
二、《会展策划》课程实践教学的发展现状
《会展策划》是建立在市场营销学、会展管理和实务、企业经营管理学以及企业策划原理和实务学科基础上的，研究相关企业如何进行展览和会议策划的一门应用性学科[1]。通过《会展策划》课程的实践教学，可以加深学生对于策划原则、策划流程、核心要素、关联技能、操作规范以及策划相关活动的认识。
鉴于会展策划类课程的重要性，很多教育工作者都在课程实践教学改进方面进行了有益探索。例如，McWilliams和Siegel（1997）的研究发现，包括策划类课程在内的会展专业实践教学过程中，单纯的课堂教学往往不足以集中学生的注意力，进而影响会展相关理论知识的理解以及操作技能的培养[2]；杜玉潺（2009）将项目导向教学法引入高职会展策划课程中，增强学生策划模拟的真实性，并以展前、展中和展后三个阶段作为划分依据，设立项目群展开实践教学[3]；魏仁兴（2010）认为会展策划课程体系建设应基于工作过程导向，同时课程内容设计与学生能力阶段应当相互匹配[4]；饶鹏（2011）以德国高校会展专业实践教学设计为例，讨论了情景教学在会展策划课程中的应用前景，并讨论了课堂教学与行业实践之间交替进行的利弊以及德国高校的教学计划安排[5]；杨铭德和刘松萍（2012）指出会展专业实践教学主要有认知实习、课程实践、专业实习、综合实验、毕业实习等形式[6]。
综上所述，面向会展策划及其相关课程的实践教学方式方法改革已经得到了各国教育工作者的普遍重视并取得了一定阶段性成果。但另一方面，现有研究也存在一定的不足。
三、《会展策划》课程实践教学体系设计面临的主要挑战
1.综合策划的实践教学效果有待提升。策划活动作为会展领域的核心活动，在高等院校会展经济与管理专业的核心课程体系中一直占有重要地位。现阶段的会展策划类教学与实践内容设计，主要突出综合策划的概念。但是，综合性策划具有较大的复杂性，从时间跨度上看，横跨展会的前期筹备、中期控制与运作、后期评价与改进等全生命周期阶段；从内容体系上看，可以分为会议、战略和节事活动策划；从能力要求上看，策划活动的完成需要思维方式、专业技能与实践经验的有机结合。以上特点决定了会展综合策划类实践教学需要将知识体系、技术技能和实践经验三者有机结合，同时，还需要根据会议、展览与节事活动的策划要点进行差异化培养。
2.实践教学对于相关技术技能的传授难以平衡取舍。为了保障会展策划方案的创新性、完整性和可操作性，需要策划团队综合使用各类辅助知识和技术手段，主要涉及调研、设计、文案以及项目管理等领域。具体而言，与策划前期调研相关的主要包括问卷开发技术、统计分析技术和案例分析技术；与策划内容设计相关的主要包括平面设计技术、空间设计技术和多媒体技术；与策划案撰写相关的主要包括公文写作技巧和文字排版技术；与相关管理相关的主要包括网络规划技术、成本分析技术、资源估算技术和质量控制技术。受制于教学手段、学时长度、教师知识体系、学生能力等方面的约束，在会展策划课程的实践教学过程中，往往无法兼顾各类专业技术与技能的培养，但此类教学内容对于完善学生特定领域的策划能力均具有重要作用，这就对实践教学内容的设计提出了挑战，教师往往难以平衡取舍。
3.策划类实习岗位校企对接困难。提升策划类课程实践教学效果的关键，是充分利用各类渠道，吸引社会力量参与到教学过程中，而校企对接进行实习实训，是实现这一目标的主要手段。由于学校教学目标与企业经营诉求之间的差异，以策划活动为主的实践机会往往难以成行。一方面，对于少数大型企业或大型会展活动而言，本科生的能力水平无法承担其综合策划任务，且为数不多的简单策划辅助活动对学生帮助也十分有限；另一方面，对于会展行业中占据多数的中小规模企业而言，巨大的生存压力和薄弱的经营资本导致其无法为在校学生提供一线岗位，技能成熟且成本低廉的员工才是他们追求的目标。
4.师资水平难以满足实践教学对于专业性和实效性的要求。我国高等院校中从事会展教育的教师多数毕业于非会展专业，其自身知识体系中缺乏策划类课程与实践的学习。不仅如此，在科研绩效为导向的人才招聘与激励背景下，高校教师的工作精力被大量科研任务所占据，会展策划这类实务应用领域无法为教师提供论文和项目所需的理论土壤。从事会展策划教学的老师往往无法将研究工作的重点转向会展领域，从而使理论、实践与教学难以有效匹配，实践教学的内容专业性不足，教学方法和途径的针对性不明显。
四、天津工业大学《会展策划》课程实践教学体系设计思路
1.立足校内资源注重中小型及专项活动策划。鉴于大型展会综合策划的复杂性与实习实训机会的稀缺性，在会展策划实践教学过程中应当以中小型会展活动为活动背景，强化各类专项策划的训练。现阶段，天津工业大学会展专业的学生已经不同程度地参与了研究生毕业典礼、天津社科联年会、本科生毕业晚会、校园健步走、校园招聘会、黄山旅游摄影展（天津工业大学站）等校内会展活动的策划与组织工作。其中，部分活动已经取得很好的经济与社会效益，并作为典型案例被引入《会展策划》课程的讲授过程中。
2.以策划前期调研类活动为实践教学重点。伴随着教育部对于管理学科分类的不断演进，天津工业大学会展经济与管理专业也由公共管理系划归企业管理系。课程基础和师资条件的转变促使会展专业课程建设以工商管理类知识体系为依托。在这一背景下，综合考虑到天津工业大学会展专业的学生在专业基础课、专业课必修课、专业选修课方面已经具备管理统计学、管理科学基础、项目管理、市场调研、技术经济分析等知识基础，《会展策划》课程的实践教学重点逐步聚焦于策划前期的调研类活动及相关文案的撰写。
3.实践教学设计主要突出策划案的完整性和可行性。会展策划活动要求在有限的时间合理地分配资源，有效地完成工作，因而项目管理的思想与技术一直是策划教学过程中的重点内容之一。会展项目管理的本质是实现成本、质量与进度控制，这就要求策划者注重方案的有效性和可操作性。基于以上思路，天津工业大学《会展策划》课程在实践教学体系设计中主要突出策划内容的完整性和可行性，以经济效益和社会效益为策划导向，力求锻炼学生的逻辑思维能力和实际操作能力。
4.依据学生认知规律开展教学方案设计。根据认知心理学的基本观点，学生对于知识的学习是大脑图式反复“应激―反应”的过程。因此，在实践教学方式与实践的设计上，也应当遵循这一规律。天津工业大学会展策划方面的实践教学包括三个阶段，即课堂讲授阶段、实习实训阶段和专项实践指导阶段。在第一个阶段，以案例教学和课下作业为主要手段，实现理论知识的形象化传授，使学生具备策划基本知识和意识；在第二个阶段，依托企业资源，以校外实习或企业参与的校内竞赛为手段，增强学生实战经验和专业技能；在第三阶段，依托专项实践指导书，激发学生自主能力，提升其策划案撰写的实效性和规范性。
五、结束语
本文针对《会展策划》课程实践教学过程中存在的内容体系复杂、专业技能多样、校企对接困难、师资力量不足等客观问题，梳理并总结了国内外教育工作者的研究成果，以天津工业大学会展经济与管理专业教学实践为背景，明确课程定位，凝练培养重点、强化教学理念并完善了教学方案，力求借助实践教学体系设计，进一步提高学生专业素质、实践操作能力与自主学习意识。
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1 高胆固醇血症概况
高LDL在美国人群中较为常见，美国心脏协会2015年的报告显示其比例高达人口总数的31.7%。10月24日，《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》：中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%；我国居民血脂异常患病率持续升高，冠心病死亡率快速增加，专家预测随着人群血清胆固醇水平持续升高，可能导致2010～2030年我国心血管病事件增加约920万[1]。随着生活水平的不断提高，当今社会人们的饮食普遍超标，并且缺乏足够的体育锻炼，因此导致胆固醇水平尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平升高从而引起很多健康问题。另一方面，目前单纯依靠饮食控制、有规律的体育锻炼以及戒烟等生活方式的改变已经不足以有效控制胆固醇水平。因此，美国最新的胆固醇指南建议动脉粥样硬化性心血管疾病（Arteriosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）特定高危人群应适当服用药物进行预防和治疗[2]。
2 高胆固醇血症的治疗方法
目前用于治疗高胆固醇血症的药物包括他汀、选择性胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、烟碱酸、Omega-3脂肪酸等，其中他汀是世界公认的支柱药物。根据2013年美国心脏病学会和美国心脏协会的成人降低ASCVD风险的血胆固醇治疗指南，大量证据表明他汀可以预防和治疗ASCVD以及除心衰患者心功能NYHAⅡ-Ⅲ级和正在接受透析治疗之外的所有高风险个体。另外，这些指南建议如果他汀治疗无效、有禁忌或因副作用不能耐受时前述的非他汀类降胆固醇治疗药物可以作为单药治疗或者联合治疗的选择，这表明他汀不耐受患者及他汀治疗无效患者需要合适的药物来替代他汀。
3 PCSK-9抑制剂
3.1 PCSK-9基因及PCSK-9蛋白 PCSK-9基因是研究人员在家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）的患者中发现的，该基因具有高度多态性[3]，它可以导致常染色体显性遗传的表型，PCSK-9的功能获得和功能缺失型突变可以分别导致高胆固醇血症和低胆固醇血症的发生，突变导致FH及该人群中血脂的代谢过程陆续被发现[4]。PCSK-9是除LDLR和APOB外第三个与FH有关的基因，其位于染色体lp3.32，DN段大小为3617bp，该基因编码的PCSK-9前蛋白共有692个氨基酸，大小为72kD，属于不具有活性的糖蛋白，该前蛋白在内质网中可进行自身催化，并裂解产生成熟的PCSK-9蛋白（62kD）[5]、前结构域和C-末端结构域等片段。自身催化裂解过程对于PCSK-9蛋白极为重要，是其从细胞内排出并发挥正常功能的必要条件[6]。正常情况下低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor，LDL-R）与LDL颗粒可以结合并通过内吞进入肝细胞，LDL颗粒在溶酶体内降解，而LDL-R则回到细胞表面并继续结合另外的LDL颗粒[7]，但LDL-R与PCSK-9结合后其也成了降解的目标。肝细胞表面LDL-R具有表皮生长因子样重复结构域A（Epidermal Growth Factor Like Repeat Domain A，EGF-A），成熟的PCSK-9蛋白可以与EGF-A结合成复合体，并通过细胞胞饮作用转运至内涵体/溶酶体，从而导致LDL-R降解[7，8]。因此，LDL-R可以避免返回细胞膜表面循环利用降解LDL，从而抑制了循环血LDL的分解代谢[4]。如果PCSK-9基因发生获得突变，其高活性可以使LDL-R过度的降解，进而减少了LDL在血中的移动，因此增加了LDL水平[9]，这一过程受体内PH、性别、日夜、空腹饱腹等因素影响。如果突变是PCSK-9基因外显子中的鸟苷酸变为胞苷酸P1位点处出现前PCSK-9蛋白原氨基酸，其可以抑制PCSK-9前蛋白在内质网中的自身催化裂解，因此PCSK-9成熟、分泌减少，从而导致肝细胞表面的LDL-R降解减少，LDL水平降低[10]。另外，PCSK-9蛋白与极低密度脂蛋白受体、载脂蛋白受体结合也可参与影响极低密度脂蛋白和载脂蛋白地降解[11]。LDL-R与PCSK-9的作用很弱，几乎只发生在肾上腺和大脑区域，因此不会通过上述途径剥夺胆固醇；目前动物实验和体内试验研究表明PCSK-9超表达以及敲低表达都会对胆固醇的含量产生影响[12，13]。
3.2 PCSK-9抑制剂作用机制和现状 PCSK-9蛋白属于肝脏内前蛋白转换酶家族，内源性的PCSK-9原则上是在小肠和肝内合成的，其作为神经细胞凋亡调节转化酶可以通过细胞内自催化转化分裂，并进入血循环中与LDL-R结合，形成受体复合物进入细胞；该复合物可以在内涵体或溶酶体内被降解，因此可以直接影响血浆LDL浓度。相反，如果PCSK-9蛋白酶缺失，则受体在与血胆固醇结合后会被运回质膜，从而增加循环血LDL-R的转运，加速LDL降解，PCSK-9表达下降会使LDL-R活性增高从而导致LDL降低。因此，PCSK-9抑制剂可以通过LDL-R分解脂蛋白来降低病人体内的LDL水平[4]，干扰PCSK-9的活性即这类新药的关键作用机制。目前市面上的PCSK-9抑制剂有小干扰RNA、反义寡核苷酸和单克隆抗体三类[14]，前两类也合称RNA干扰技术，均是通过与PCSK-9的信使RNA结合使其沉默或者干扰其活动从而导致LDL浓度降低；目前研究比较多的 PCSK-9抑制剂是主要目标为PCSK-9基因的单克隆抗体，此类药在不抑制肝细胞摄取循环中LDL颗粒的基础上，主要和PCSK-9蛋白内部结构中可以与LDL-R作用的相邻的重要区域结合，阻止与LDL-R结合，从而降低血液中PCSK-9的活性，以此来达到降脂和抗动脉粥样硬化的作用。FDA批准的这两种结构的药物均是皮下注射剂型，而单克隆抗体可能引起点反应、过敏反应或关于注射执行部位的区域毒性[15]，但目前正在进行的临床试验表明它们均有相对良好的耐受。这类药物启动时的目标指向FH，不过大量临床试验表明PCSK-9抑制剂可以作为他汀不耐受或对他汀有不良反应的患者的替代选择。PCSK-9抑制剂是近年FDA批准的降低血胆固醇治疗药物中极引人注目的一类，因其潜在的良好药效极有可能超过或改变目前胆固醇的治疗模式。2015年7月24日FDA批准了世界上第一个PCSK-9抑制剂，即赛诺菲公司的Alirocumab（Praluent）。Alirocumab被FDA批准表明除了饮食和最大可耐受剂量的他汀外，杂合型FH或临床ASCVD成年患者有了降胆固醇治疗的辅助治疗手段。2015年8月27日FDA批准了第二个PCSK-9抑制剂Evolocumab（Repatha）。Rephtha被FDA批准用于成人杂合子FH、纯合子FH或临床ASCVD疾病除饮食及最大可耐受剂量他汀治疗的联合治疗。
3.3临床试验 PCSK-9抑制剂正在进行很多Ⅱ期和Ⅲ期试验，目前的试验主要针对Evolocumab和Alirocumab，临床试验涉及Alirocumab的包括ODYSSEY COMBO Ⅱ、ODYSSEY FH和单药治疗Ⅲ期试验；涉及Evolocumab的包括GAUSS-2试验、OSLER试验和RUTHERFORD试验，研究已经对其在短和长期效果和安全性方面做出了评价。
3.3.1 Alirocumab
3.3.1.1 ODYSSEY COMBOⅡ COMBOⅡ是欧洲、美洲、韩国等126个中心参与的为期104 w的双盲、双哑、活性控制、平行组试验，该试验主要是比较有心血管高风险的高胆固醇血症患者在最大可耐受剂量他汀治疗仍控制不佳时Alirocumab和依折麦布作为辅助治疗的效果[16]。患者被随机分成2：1，两组同时接受最大可耐受他汀治疗的情况下每2 w皮下注射Alirocumab75 mg同时口服安慰剂或口服依折麦布同时皮下注射安慰剂。试验的初级目标是计算从基线到第24 w低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein-cholesterol，LDL-C）变化的百分比，Alirocumab组为-50.6±1.4%，依折麦布组为-20.7±1.9%，其差距达到-29.8（P
试验结论是Alirocumab被证明比目前标准治疗药物依折麦布具有更有效的降低LDL-C效果，且Alirocumab在患者中耐受良好，因此提供了与依折麦布类似的干净描述[16]。
3.3.1.2 Alirocumab单药治疗 这个Ⅲ期、随机、双盲、双哑研究评估了对于有中等心血管风险的高胆固醇血症患者且此前没有接受他汀或其他降脂治疗，在接受Alirocumab与依折麦布治疗后的有效性和安全性的对比[17]。患者每天口服依折麦布10 mg或每2 w皮下注射Alirocumab75 mg且假设第8wLDL-C≥70 mg/dL，在第12 w时将滴定剂量增加到每2 w皮下注射Alirocumab150 mg。试验初级终点是Alirocumab与依折麦布组从基线水平到第24 w平均LDL改变的百分比，Alirocumab在24 w时可以比依折麦布降低更多的载脂蛋白B、总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇。Alirocumab组有69%的患者经历了治疗紧急不良事件而依折麦布组的比例为78%， 每组各有1例患者出现严重治疗紧急不良事件但他们最后都康复而且完成了试验。结果显示在24 w时间内，Alirocumab比依折麦布有优势。适当心血管风险患者中，每2 w皮下注射Alirocumab75 mg对于超过50%患者在降低LDL水平方面都是有效的。Alirocumab表现了与依折麦布相当的可耐受性和安全性，因此可以替代依折麦布成为他汀不能耐受患者的备选药物[17]。
3.3.1.3 ODYSSEY FH STUDIES ODYSSEY研究是一个由三个试验（FH1、FH2、HIGH FH）组成的汇编，该研究是随机、双盲、安慰剂控制的，目的是评估Alirocumab治疗FH的效果，试验对象选取在最大可耐受剂量他汀稳定治疗≥4 w仍不能控制血脂水平伴或者不伴其他降脂治疗的患者[18]， 患者被随机分成2：1皮下注射Alirocumab或安慰剂。初级效果终点为从基线到第24 w计算得出的LDL百分比改变，这些研究目前仍在进行，将会评估Alirocumab在治疗FH方面的有效性和长期有效性[18]。
3.3.2 Evolocumab
3.3.2.1 GAUSS-2试验 该试验为随机并通过安慰剂控制的Ⅲ期临床试验，在不能耐受他汀治疗的高胆固醇血症患者身上比较了皮下注射Evolocumab和口服依折麦布的效果。GAUSS-2表明elovocumab在10～12 w和12 w时有LDL水平突出的降低，即使用Evolocumab治疗的患者较依折麦布更容易达到LDL-C目标水平。肌痛作为治疗过程的主要副作用在约8%的患者中发生，但同时肌痛普遍发生在服用低剂量他汀的患者身上（他汀和非他汀比例为17%与6%）。最后数据分析表明Evolocumab在他汀不耐受患者中可以明显降低LDL的水平，且在高风险患者中经Evolocumab治疗的患者超过75%可以达到低于100 mg/dL的水平，依折麦布组则低于10%。
Evolocumab试验证明大约96%的患者可以耐受该药。另外，Evolocumab治疗收益可以作为LDL水平明显上升而他汀不耐受的患者潜在的替代治疗手段，同时也许会在胆固醇管理方面替代依折麦布等药物[19]。
3.3.2.2 OSLER 该试验比较了Evolocumab与标准治疗（Standard Of Care，SOC）在降LDL水平方面的长期效果。参与者被随机以2：1样式分成两个治疗组，并接受每四周注射一次Evolocumab420 mg和SOC（736例）或单独接受SOC（368例），接受Evolocumab治疗较基线水平相比LDL-C有持久稳固的降低。试验结果表明肌氨酸激酶和转移酶升高并不明显，患者多出现头痛、头晕、失眠、背痛等症状，并且有一例患者在Evolocumab及SOC组试验期间死亡，但是这位患者有明确的冠心病病史；另外，在持续5个月的OSLER试验中发现一例心室动脉瘤患者[20]。总之，该试验表明持续52周的试验可以观察到LDL水平明显降低，Evolocumab和SOC配合使用治疗高胆固醇血症比单独使用SOC更有效。
3.3.2.3 RUTHERFORD 试验属于多中心的Ⅱ期临床试验，其属于双盲、安慰剂控制，涉及全世界20多个血脂诊所，试验主要比较患者接受每4 w一次皮下注射Evolocumab350mg或420 mg或者安慰剂总共观察12 w时间。研究结果表明两种Evolocumab剂量都比安慰剂在降低LDL-C方面有效，每4 w一次Evolocumab 350 mg和420 mg降低LDL-C的百分比分别为43%和55%，而安慰剂只降低LDL-C水平3%（P
总之，Evolocumab治疗组较安慰剂可以更有效的降低LDL-C水平[21]。这个研究表明在伴他汀治疗，伴或不伴依折麦布条件下，Evolocumab均可成为降低杂合子FH患者LDL-C水平的有效辅助手段。
4 结论
高胆固醇血症影响广泛，目前多使用他汀进行治疗，但是仍有很高比例的患者因为他汀不耐受等没有接受合适的胆固醇管理。新批准的PCSK-9抑制剂已经被许多试验证明其有效性和安全性，这类药的临床研究目前多在临床Ⅲ期，其中Alirocumab和Evolocumab最近已经被FDA批准，这也意味着其他PCSK-9抑制剂在胆固醇治疗方面具有很大的潜力。PCSK-9抑制剂将为目前不适合他汀治疗的高胆固醇血症患者提供有效的治疗手段。另外，有研究表明小鼠肝细胞内PCSK-9诱发的LDL-R退化与MMP-2相关[22]，还有待进一步临床前试验深入研究。
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