分子遗传学综述范文

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篇1

分子遗传学是在分子水平研究生命现象的学科，已经成为21世纪生命科学前沿学科，它的基础理论已经渗透到生命科学几乎所有的领域，是涵盖面非常广的一门学科，同时也是现代生物科学发展最快的学科之一。从分子遗传学发展以来逐渐从重视形态、代谢功能方面的演变延伸到研究基因和基因的结构和功能等的演变。

分子遗传学目前已成为综合性大学、理工科大学、农林院校等生命科学类各专业研究生的专业学位课，是继本科阶段课程如生物化学、分子生物学、遗传学等课程后的进一步学习，对提高研究生的基本科学素质、提升专业素养和增强科研创新等有着十分密切的联系和重要的影响。以分子遗传学为基础的遗传工程则正在发展成为一个新兴的工业生产领域，许多国家已经把分子遗传学及技术列为优先发展的高科技项目。在这样的发展潮流中，如何使学生能够及时了解快速发展的分子遗传学理论和技术的相关知识，为我国生命科学培养富有开拓精神、创新精神，具有国际竞争力的高层次、高质量的人才，研究生分子遗传学课程的改革必将成为我们探索的一个重要课题。

一、学院特色

生物化学与分子生物学学科是生命科学领域发展最为迅速的前沿学科之一，也是中国计量学院近年来重点建设的学科，2004年入选浙江省重点扶植学科，2005年获硕士学位点授予权。该学科的主要特色包括分子检测和检验技术、重大生物安全和生物入侵问题、植物天然活性产物的提取与利用、环境分子生物学与农产品安全等方面的研究，均从基因或蛋白质等方面来阐明具体的机理，这与分子遗传学存在着密切联系。随着分子遗传学概念的深入人心，为了适应培养基础厚、知识宽、素质高、能力强、面向21世纪开拓创新的生命科学优秀基础性人才的需要，结合我院专业特色和人才培养计划，2011年新增《分子遗传学》课程为本学院生物化学与分子生物学硕士研究生的专业学位课，并于2011-2012年第二学期正式实施教学工作。

二、教材的选择和教学内容的整合优化

本课程选用了以高等教育出版社出版的由路铁刚、丁毅主编的《分子遗传学》为教材。以南京大学出版社出版的由孙乃恩，孙东旭，煦编著的《分子遗传学》和高等教育出版社出版的由朱玉贤等编著的《现代分子生物学》等为参考教材，同时也选择了一些相关的动画网络电子教材。在教材上突出基础性、综合性、前沿性、时代性、创新性和引导性，并且符合相应的课时数，同时避免与其它课程的重复，能够适合应用型人才的教材。

同时，从分子遗传学的特色出发，优化教学内容，注重知识的横向和纵向衔接，删改与生物化学、分子生物学等相关课程间重复交叉内容，同时补充本教材内容的不足，使教学内容体现课程的特色性。课堂教学主要是讲授基因组学与后基因组学、基因组结构与功能、基因表达调控、基因突变与DNA损伤修复、遗传重组与转座、杂交育种与诱变育种、突变体的创制与应用、分子遗传学研究的常用技术介绍等。同时在讲授基础知识的同时也结合相关前沿热点领域的知识和进展，如适当引入学科前沿内容以激发学生的学生兴趣，并将最新的知识理论和科学热点通过文献介绍给学生。不仅达到授课内容国际化、教学理念前瞻化，而且可以培养研究生学习外文文献的能力和思考科学问题的方法和习惯。教学过程全部采用多媒体与动画网络资源的教学方法相结合。在讲授部分内容时，注重启发研究生寻找自己相关课题进一步研究的新切入点，引导其通过科研和实验过程去解决问题。实现在有限的课时中讲授分子遗传学的新发展、新观念，为学生的思维打开一扇通向未来之门。

三、采用启发式、引导式、讨论式的教学方法

研究生教育是我国教育结构中最高层次的教育，培养的研究生不仅要有坚实的理论基础，还要有鲜明的创新性，所以对于这种层次的教学，需要采用多种教学方式如启发式、引导式、讨论式。首先，在授课中进行启发式教学，引导学生积极思考，按照提出问题、分析问题、解决问题的思路进行讲解，而不是简单的背记已有的结论，并在教学过程中增加专业英语词汇，通过课堂上的反复讲授，既能增加学生的专业英语词汇量，帮助学生更好地理解教材内容，又提高了阅读外文文献的能力，为将来的专业及科研工作打下良好的基础。其次，为了进一步巩固理论课堂所学知识，并将理论与将来的研究课题联系起来，设立相关的讨论课，每个学生以分子遗传学技术结合自己的研究方向，写出课题设计思路，可以是目前正在研究的课题，也可以是假想的课题。让学生在课余时间通过文献查找和整理，准备讨论提纲，并分组讨论。鼓励学生积极发言，阐明自己的科研思路，同时教师通过积极正确的引导，使课题设计更加合理，并赋予创新性。最后，进行课堂学术报告竞赛活动，通过设计一些学科发展前沿与动态相关的讨论议题，如突变体创制的应用前景、转基因作物的安全性等。

四、采用综合测评的方式评定成绩

本课程成绩的评定采用综合测评的方式，进行基础理论闭卷考试、综述撰写和课堂讨论表现相结合的方法，让研究生通过查阅文献，撰写综述，课堂讨论等，锻炼研究生的归纳总结，推陈出新，开拓创新的综合能力。也有利于提高研究生的学习热情，并充分调动研究生主动探究的积极性和主动性。这种考试方法的建立，也增加了对学生的学习情况评价的客观性，对创新能力培养和教学评价方式作有益的探索。

综上所述，本次教学改革将全面推进研究生的教学工作，并且使教学内容体现基础性、综合性、前沿性、时代性、创新性和引导性。不仅可以有效地提高分子遗传学的教学效果和处理与其它相关课程的衔接问题，而且还可以增强研究生的自主学习、科研创新等能力，让他们实现科学知识向技术的转化，为研究生独立开展项目研究和申报课题奠定基础，最终产出一定的科研成果，甚至实际的生产力。

参考文献

[1]屈艾,朱必才,潘沈元,李宗芸,高焕,汪承润,王秀琴.提高遗传学课程教学质量有效途径的探讨及体会[J].生物学通报,2002,37(11):44-45.

[2]余诞年.遗传学的发展与遗传学教学改革谄议[J].遗传,2000,22(6):413-415.

[3]林海萍,张立钦,张昕,胡加付.几种讨论式方式在微生物学教学中的应用[J].微生物学通报,2010,37(7):1054-1057.

[4]赵新民,夏莉,徐玲,彭晓赟,刘石泉.分子生物学教学动画网络资源的利用[J].广东化工,2011,7(38):196-198.

[5]王晓霞,刘志荣,解军,程牛亮.如何在分子生物学教学中培养研究生的科研创新能力[J].西北医学教育,2011,19(1):78-80.

篇2

强脉冲光在皮肤科的应用孙彩虹常宝珠(334)

长脉宽1064nmNd：YAG激光脱毛的作用机制和临床应用姜丽亚刘华绪杨秀莉任秋实(338)

外用光动力疗法治疗非肿瘤性皮肤病劳力民朱可建(340)

光动力疗法在外阴病变的应用进展刘永鑫郑和义(343)

免疫防护指数对防光剂评价的研究进展闫言王宝玺(346)

关节病性银屑病发病机制及生物制剂治疗的进展陆威劳力民(348)

黄褐斑的治疗现状吴艳华李其林(352)

抗菌肽对皮肤感染的保护作用陈学军FrancoisNiyonsaba冉玉平(355)

系统性红斑狼疮预后的影响因素马立娟刘贞富(358)

血管新生的机制及在皮肤肿瘤和银屑病中的作用王红梅刘晓明(361)

银屑病易感基因最新研究进展范星张学军杨森(364)

副肿瘤性天疱疮的研究进展孙怡王玉坤(367)

家族性良性天疱疮分子生物学研究新进展颜潇潇张福仁(370)

淀粉样变性的研究现状康尔恂国外医学皮肤性病学分册 郑家润(373)

白塞病发病的遗传因素研究进展李晓建陈明华(376)

皮肤淋巴细胞相关抗原^＋T细胞与皮肤病朱洁骆丹(378)

HHV-6、HHV-7和HHV-8与某些皮肤病的关系研究进展王启华陈树民(381)

HIV/AIDS流行及医源性感染刘志陆洪光(384)

人瘤病毒体外研究的技术及进展吴剑波李新宇郑家润(387)

出版·征订·启事

编辑部电子邮箱更名启事(331)

《中西医结合临床皮肤性病学》邮购信息(342)

《疾病与性病》出版通知(354)

《汉英对照医学真菌学》书讯(369)

2006年《中国美容医学》改月刊启事(380)

文摘

文摘杨亚妮（摘）刘彤（校）(351)

会议·征文·消息

皮肤美容化妆品制剂研修班及图书邮购消息(369)

中华医学会第12次全国皮肤性病学术会议征文通知(372)

2006年第四届中国西部地区皮肤性病学术研讨会征文通知(383)

308nm准分子光照射身体不同部位产生最小红斑量的比较宋秀祖樊奇敏胡慧丽许爱娥(267)

结节性皮肤淀粉样变性一例顾俊瑛陈明华肖丽明李晓建(270)

文摘

不伴有水疱或糜烂而组织学典型的中毒性表皮坏死松解症一例张健（摘）刘彤（校）(269)

诊断女性沙眼衣原体感染不同方法的比较、危险因素和临床特点邵长庚（摘）(326)

会议·征文·消息

《中国医药生物技术》杂志创刊在即诚征来稿(272)

综述

国外医学皮肤性病学分册 伊曲康唑在儿童真菌病中的应用罗权林玲张锡宝(273)

皮肤光老化的外用药物预防与治疗高莹孙建方(276)

肿瘤坏死因子抑制剂治疗银屑病临床安全性评价陈敏崔盘根陈志强(279)

细胞因子治疗黑素瘤的进展傅友军马鹏程(282)

皮肤镜在色素性皮损中的应用殷董邓列华(285)

麻风畸残的预防与康复王焱张国成(288)

鲍恩样丘疹病研究进展刘永鑫郑和义(291)

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤研究进展胡炜炜劳力民(294)

CD40-CD40L与皮肤病朱健伟骆丹(297)

TCR基因重排在皮肤T细胞淋巴瘤中的应用马一平卢宪梅(300)

CC型趋化因子号慢性荨麻疹唐慧徐金华郑志忠(303)

遗传性血管性水肿分子遗传学进展吕红莉张学军杨森(306)

基底细胞痣综合征的分子遗传学进展袁丞达刘建军张学军(309)

可变性红斑角皮病的分子遗传学进展吴要群张学军杨森(312)

鱼鳞病综合征的遗传学进展蔡艳霞李常兴罗权张锡宝(315)

单纯疱疹病毒耐药的流行趋势及其耐药机制的研究进展郑波王千秋(318)

树突状细胞在性病方面的进展余兵国外医学皮肤性病学分册 翁瑞全李惠(321)

潜伏相关转录体在单纯疱疹病毒中的作用仕瑶慧樊建勇杨慧兰(324)

染色体介导淋球菌耐药机制的进展蒋法兴其木格王千秋(327)

出版·征订·启事HttP://

《实用美容皮肤外科技术》出版(293)

《皮肤科用药及其药理》出版(308)

《皮肤病分类与名称》等书邮购与皮肤美容化妆品制剂研修班招生消息(323)

蕈样肉芽肿的发病机制及治疗进展张思平朱一元(6)

药物性红皮病陈佳曾学思(10)

激光治疗皮肤血管瘤的进展章泳宋为民许爱娥(13)

表没食子儿茶精没食子酸酯皮肤光保护作用机制研究进展徐丽贤骆丹(16)

人类瘤病毒和紫外线及皮肤肿瘤李凯段逸群周小勇石平荣(20)

银屑病微血管异常增生机制及治疗对策张彩萍崔盘根(23)

银屑病与免疫分子调控网络田晗郑捷(26)

CLA^＋T细胞与银屑病的研究进展韩凤娴徐丽敏(29)

特应性皮炎小鼠模型研究进展董正邦张美华(32)

白塞综合征发病的分子机制研究进展左付国金春林李铁男(35)

肾源性纤维化硬皮病王晓华徐丽贤骆丹杨俊伟(38)

获得性大疱性表皮松解症的研究进展陈声利孙建方(41)

蛋白质组学主要技术及其应用进展朱红周海涛何春涤陈洪铎(44)

存活素和皮肤病邵黎明朱可建(48)

Toll样受体与皮肤抗感染免疫周炳荣骆丹(51)

Th1／Th2细胞因子与生殖器疱疹关系的研究现状徐金华(54)

文摘

国外医学皮肤性病学分册 嗜酸细胞增多综合征一例付俊（摘）刘彤（校）(9)

美国五个城市男男性接触者的HIV患病率、未识别感染和HIV检测（2004年6月-2005年4月）邵长庚（摘）(19)

会议·征文·消息

科医人医疗激光与强光临床应用有奖征文通知(15)

2006年第四届中国西部地区皮肤性病学术研讨会征文通知(19)

篇3

随着群体遗传学信息、环境因素和表型资料的不断累积，有越来越多的研究发现，环境因素在人类的适应性进化中起着至关重要的作用。

“简单而言，人类群体环境适应性研究就是应用达尔文进化论的思维，分析不同环境对生存于其中的人群的自然选择作用。”中国科学院院士张亚平说。

张亚平等从自然气候因素、环境中的病原体分布及食物来源等方面，对人类的适应性进化进行了综述。文章第一作者、宁波大学医学院生物化学与分子生物学系讲师季林丹认为，人类群体环境适应性研究的意义之一，是可为人类的历史提供印证信息甚至新的线索。“从采集狩猎型社会逐渐过渡为农耕社会，人类的饮食组成发生了极大变化，牛奶及其他乳制品、麦类等开始出现在人们的食物中。现有的遗传学数据显示，不同人群中与上述食物代谢相关的基因可能经历了自然选择，不同人群的遗传背景与他们的饮食习惯密切相关。”

为什么北方人通常比南方人高大？为什么随着纬度升高，人的肤色逐渐变浅？“通过环境适应性研究，可以直接从环境角度来寻找不同人群表型差异的根本原因。”季林丹说。

此外，人类群体环境适应性研究还可为今后气候变迁应对策略的制定提供参考信息。

为更好地研究临床疾病服务

在张亚平看来，人类群体环境适应性研究的最终目的是为了更好地研究临床疾病。

从达尔文医学角度，疾病就是一种不适应体内外综合环境而导致的状态，只是这个不适应要经由一个很长的进化学上的时间尺度才显现出来而已。因此，这些疾病的发病机制及诊疗可以尝试从分子进化角度进行新的探讨。

“随着科技发展，不同人群的表型数据、分子遗传学数据、环境数据逐步累积，统计分析方法不断改进，从分子进化角度来研究人类的进化历史和相关疾病的研究日益增多，逐步开始从整体、多维的角度分析人类表型/基因型的分子进化。”

宁波大学医学院预防医学系副教授徐进举了两个国外的研究例子：2010年，剑桥大学研究人员发现大猩猩能够携带一种导致疟疾的恶性疟原虫，这种疟原虫曾被认为只存在于人类身上。疟疾每年导致200万人死亡，其中85%的死亡发生在撒哈拉以南的非洲。他们认为，随着灵长类动物和人类的接触增加――这主要是由于非洲的伐木和森林砍伐――人类与动物之间的寄生虫传播风险会增加。

篇4

中图分类号：S-01文献标识码：ADOI：10.19754/j.nyyjs.20200815066

收稿日期：2020-06-25

基金项目：吉林大学本科教学改革研究项目（项目编号：2019XYB378，2019XYB372）；吉林大学本科创新示范课程项目（项目编号：2019XSF055）

作者简介：胡军，男，博士。研究方向：遗传学和玉米遗传育种方面的教学和科研；通信作者都兴林，男，博士，教授，院长。研究方向：水稻遗传育种方面的教学和科研。

引言

遗传学是研究生命的遗传与变异的科学，生物体性状的传递和变异，基因的组织与表达，群体基因的结构与分子进化等无数让人感兴趣的科学问题的聚合，构成了一门生命科学中的重要学科——遗传学[1]。同时，遗传学还是一门与生产实际紧密联系的基础科学，遗传学理论可以指导植物、动物和微生物育种工作，加速育种进程，提高育种工作的成效。遗传学与医学也有着密切的关系，开展人类遗传性疾病的调查研究，探索癌细胞的遗传机理，可为保健工作提出有效的诊断、预防和治疗措施，因此无论是理论研究还是生产实践，遗传学都具有十分重要的作用[2]。

近20a来，步入“功能基因组时代”的遗传学展现了巨大的新的生命力，利用结构基因组所提供的信息和产物，系统全面地分析基因的生物学功能，使人们对于遗传与变异的认知在深度和广度上都有了质的飞跃。遗传学知识越来越丰富和复杂，与其它学科的结合与渗透，呈现交叉与前沿化的趋势，而学科固有的知识体系框架亟待发展，传统的教学方式方法、教学的组织形式与评价等方面亟待创新[3]。近年来，随着高考改革的逐步推进，大部分高等院校都采用大类招生的模式，对于植物生产大类农学、植物保护、园艺等专业而言，生源质量和就业前景有下滑的趋势。为适应学科发展和社会需求，在遗传学的教学过程中强化学生创新意识和创新能力培养，培养具有卓越创新能力和优良专业素质的高质量人才，是适应遗传学学科发展的需要，也是高等教育改革的必然趋势[4]。

1遗传学課程对学生创新能力培养的作用

遗传学是吉林大学植物科学学院面向植物生产大类专业开设的一门重要的专业基础课程，课程内容涉及面广，包括经典遗传学、分子遗传学、群体和数量遗传学等若干板块。概念抽象，知识体系繁杂，通过本课程的学习可以培养学生的抽象思维、逻辑思维和创新思维。经典遗传学的3大基本遗传规律是以遗传传递概率为核心的知识体系，具有严谨的逻辑推理过程，孟德尔首先提出了遗传因子的概念，遗传因子可以独立分离和自由组合，彼此之间互不融合与干扰，颗粒遗传相对当时达尔文泛生论所支持的融合遗传而言，是创造性的思维[5]。另外，孟德尔所获得的特定遗传分类比例都需要观测较大的样本数量，而样本量较小时，遗传比例易受随机因素的影响产生较大地波动，进一步引导学生在进行生物试验研究时，应具备科学的数理统计方法。生命科学快速发展的今天，全基因组的高通量测序所获得的海量基因信息，没有适当的数理统计方法作为有力的分析工具，将会寸步难行。

DNA分子结构模型理论提出以后，促使遗传学学科的发展进入了“快车道”。遗传学研究也从揭示个体性状遗传和变异的奥秘，进一步深入分子水平研究基因的结构与功能、基因的作用与性状的表达之间的分子机理。进入分子时代以后，DNA重组技术、高通量测序技术、PCR技术、基因编辑技术、全基因组关联分析等为代表的众多新技术和新方法的突破，使得分子遗传学成为遗传学科最有生命力和创造力的强劲增长点[6]。群体遗传学侧重孟德尔群体中等位基因和基因型频率等遗传参数的变化规律研究，与农业生产实践关系密切。如，玉米是一种产量很高的粮食作物，也可为饲料加工和新能源生产提供原料，玉米种质资源种类丰富，科研人员对全球范围内75份野生、地方特有及遗传改良的玉米品系进行分子水平遗传多样性研究，揭示各个品系之间存在广泛地染色体结构变异，还发现数百个具有强烈人工驯化和选择信号的基因，这对于玉米新品种培育具有重要的指导意义[7]。

2教学过程中对学生创新能力培养的改革探索2.1培养学生的创新思维

培养学生的创新能力要培养学生的创新思维，创新思维是与习常性思维相对应的，按现有的程序、现有的模式、现有的经验进行思维不能称之为创新思维。思维活动是由思维结构所决定的，在长期学习和生活过程中所学习的知识和方法，所形成的观点和经验构成了思维结构的基本要素，这些要素是逐步累积于大脑之中的，这种思维结构有其稳固性和延续性，往往导致因循守旧的思维定势[8]。在教学过程中，应注重启发学生思维活动的批判性，对传统的思维模式或传统的理论体系不断地进行反思与批判，反思前人设定的界限，突破旧有的或现有的知识框架，才能有所创新，创新思维的养成是一个在肯定中否定，在否定中不断开拓前进的学习过程，即教导学生学会用怀疑的、批判的视角去审视前人的研究成果[9]。通过联想、想象和类比等发散性思维方式，找寻事物之间原以为不存在的联系，基于现实又超越现实，克服事物属性的差异，让思维在不同类属事物间自由跨越。如，基因突变是自然界广泛存在的一类现象，前苏联的遗传学家瓦维洛夫提出了遗传变异的同源系列法则，该学说认为了解到一个作物内具有的变异类型，可以预见在近缘的其它作物中也存在相似的变异类型，该学说现在得到了基因组学分子层面的证实，通过这个案例可以引导学生在更高的认知层次对基因突变的特征进行再认识。

2.2转变教师的教学理念

传统形式上的教学是教师传授知识，学生接受知识，学生学习知识的深度、广度、范围是以教师为中心，以知识为本位的，而学生处于被动地位。这种传统的灌输式教学不利于学生创新能力培养，教学过程应该是教与学双方的一个积极互动，是一个相互依存、不可分割的有机整体[10]。以培养学生创新能力为核心目标的教学，不再是教师的“一言堂”，教师应该努力营造一个学生思维活跃、畅所欲言，充分发挥学生创造精神的课堂氛围，启迪学生发现问题、提出问题，教师和学生一起分析问题、解决问题。鼓励学生积极独立地提出问题比解决问题更重要，对学生的独立思考能力、创造性想象力的训练价值是巨大的[11]。就遗传学课程的教学而言，不以教授遗传学知识点的数量多少为优劣，对遗传学的学习不再只停留在概念的记忆和原理的理解层面，采用案例式教学等方法将多个知识点整合成一个案例，提高学生综合运用所学知识分析和解决遗传学问题的能力[12]。还可以给学生提供一些科学史或遗传学领域的名人传记等素材，了解前人做出重大科学贡献时所处的时代背景、科研环境，在继承前人的知识基础之上，学习和领悟前辈科学家思考科学问题、解决科学问题的方式，进而储备挑战未知科学问题的创新能力[13]。

2.3激发学生的创新欲望

如果创新活动有趣且让学生感兴趣，那么学生一定会积极地参与进来，并且能抽出课余时间来完成各项试验项目。动机和情感是保障学生持续进行创新性学习的必要条件，其可以保证学生以一种富有意义的方式来获取创新活动所需要的知识与技能[14]。根据教育心理学原理，教师应该关注学生进行创新性学习或研究的内在动机，动机的重要性在于其涉及学生在专业领域的自我认知，在教师的引导下学生追求个人兴趣和能力提升时會产生一种寻求并克服创新挑战的本能倾向，进而激励学生去做那些本来不一定要做的事情[15]。教师创设与课程知识点相关的问题情景，如，在介绍细胞的遗传学基础章节时，正常细胞的有丝分裂过程是将遗传物质均等地分配到子细胞中，2个子细胞均获得与亲细胞相同的遗传信息拷贝。而在一些特殊情况下，细胞的有丝分裂会出现异常，如果蝇幼虫唾腺细胞中的染色体不分裂导致多线染色体的产生，细胞有丝分裂检查点的功能缺陷与癌症的发生密切相关，就上述问题更深一层次的机制机理可让学生课后分组查询相关文献，进行延伸阅读，学生间、师生间相互讨论。每个人都有自己看待科学问题的独特视角，互相启发会将彼此的思维导向一个新的领域，在具有创造性的过程中满足学生学习过程的情感需要，收获友谊感与成就感。

2.4在科研实践中提升创新能力

实践出真知，荀子说：“不闻不若闻之，闻之不若见之，见之不若知之，知之不若行之。”吉林大学年度“大学生创新创业训练计划”项目立项申报工作一般在6月中下旬完成，与大二年级学生遗传学课程春季授课时间相符，在课堂上引导和鼓励学生主动投入到科研实践中去，积极申报创新创业项目。同时也会针对项目申报中的一些具体问题在课间或课后与同学进行交流，如研究方向的确定、学术文献的检索、方案的设计、实验的开展、数据的处理、项目的规划与实施等。笔者从事玉米遗传育种科研工作，在课堂上也会介绍课题组的科研进展，科研过程中的收获与经验。如，在讲述近交与杂交的遗传效应时，玉米杂交种自交会使后代基因分离，群体性状分化，出现自交衰退，带领学生进入玉米育种试验地考察玉米自交早代分离群体的性状表现；在交流的过程中，对玉米遗传育种感兴趣并意愿从事相关研究的学生，指导其申报学校与玉米遗传育种相关的大学生创新项目。如，作为指导教师带领2014级农学专业的5位学生进行玉米数量性状的遗传效应分析与配合力测定试验，相关试验结果发表在《中国农学通报》[16，17]和《黑龙江农业科学》[18]等专业期刊上。如，在植物雄性不育性的利用及物种的形成方式等具体章节内容的教学过程中，针对授课学生的专业性质，以我国杂交水稻之父袁隆平院士和小麦远缘杂交育种奠基人李振声院士为例，介绍其科研成就，勉励学生向本专业领域的榜样学习，在科研实践的广阔舞台上发挥自身的聪明才智，磨砺品行，增长才干，做出成绩。

2.5更加科学合理的考核方式

篇5

分类号　B845

攻击行为的影响因素与发生机制是攻击的心理学研究中最为重要的基础问题。进化论、生理学和人类学的研究表明攻击行为的个体差异具有重要的遗传和环境基础。一项包含24个攻击行为的遗传学研究的元分析研究显示，遗传因素可以解释攻击行为的50％变异(Miles，&Carey，1997；Rhee，&Waldman，2002)。近年来，随着分子遗传学的发展。对攻击行为发生机制的研究已经深入到分子水平，COMT基因成为攻击行为遗传学研究的候选基因之一。动物试验研究表明，COMT基因多态性与攻击行为显著关联，雄性COMT基因敲除鼠会表现出高攻击行为，然而关于人类的研究结论尚存在分歧，甚至相互矛盾。本文通过回顾、梳理既有关于COMT基因多态性与个体攻击行为关系的研究，剖析了研究结论尚存在分歧和矛盾的原因，并在此基础上展望了未来研究的方向。

1　COMT基因简介

COMT，英文全称是“catechol-O-methyltrans-ferase”，中文名称为“儿茶酚胺氧位甲基转移酶”。人类COMT基因位于22号染色体长臂1区1带2亚带(22q 11.2)。该基因有6个外显子，2个启动子，2个(多少是重叠的)开放性阅读框，即663bp和813bp(见图1)。到目前为止已发现COMT基因编码区至少有8个单核苷酸多态性变异。COMT基因编码的是儿茶酚胺氧位甲基转移酶。儿茶酚胺氧位甲基转移酶是儿茶酚胺(包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)的主要代谢酶。儿茶酚胺可以增强中枢神经系统对外周反应的敏感性，保持觉醒和警觉状态。研究发现，儿茶酚胺激动剂增加了动物的攻击行为(Volavka，2002)。COMT基因能够改变COMT活性，同一个基因多态性可以导致酶的活性存在3～4倍的差异(Lotta，Vidgren，Tilgmann，Ulmanen，Melen，Julkunen et al.，1995)。因此，COMT基因成为攻击行为研究的重要候选基因之一。

2　COMT基因多态性与攻击行为关系研究现状

攻击行为的分子遗传学研究可分为动物模型和人类研究两大领域。动物模型研究主要通过改变或敲除某一基因而观察动物行为的变化。动物实验的对象通常是小白鼠，因为老鼠的基因组包括30000个蛋白质编码基因，与人类的基因数量非常相近，而且老鼠与人类基因结构的相似率约为80％(Mouse Genome Sequencing Consortium，2002)。该领域研究发现，雄性COMT基因敲除鼠表现出了较高的攻击行为(Gogos，Morgan，Luine，Santha，Ogawa，Pfaff et al.，1998)。尽管这种研究方式日前仍较流行，但是，基因敲除对于自然发生的攻击行为的解释价值较低。

人类研究通常是先测定某一心理与行为表型，而后测定与该心理和行为表型的表达相关的基因。大多数攻击行为的人类研究考察了5－羟色胺系统基因，例如5－羟色胺受体基因和MAOA基因与攻击行为的关联，相比之下，儿茶酚胺相关基因受到的关注较少，它在攻击行为发展中的调节作用只是在近期才引起重视。

Volavka等人(2004)曾对COMT基因多态性与攻击行为关系的研究结论进行了简要综述，在参阅该综述的内容以及其他相关研究报告的基础上，我们发现迄今为止，以人类为被试的大多数研究表明COMT基因多态性与攻击行为显著关联(见表1)。例如，Lachman等(1998)以28名白色种族(包括2名非黑色人种的西班牙人)、具有暴力行为的精神分裂症或情感性精神障碍患者和27名无暴力行为的患者为被试，考察COMT158密码子基因型与攻击的联系，结果发现，COMT158密码子基因型与暴力行为存在显著关联，其中LL型(低活性)基因携带者中64％的属于暴力组，HH型(高活性)基因携带者中80％的属于非暴力组，等位基因与暴力行为也存在显著关联，而且COMT基因型、等位基因与暴力行为的关联主要表现在男性群体中，女性群体中二者相关不显著。Kim等(2008)以韩国61名攻击性精神分裂症患者、104名非攻击性精神分裂症患者和415名正常个体为研究对象，考察COMT Vall58Met多态性与攻击行为是否存在关联，结果表明，虽然总体上COMT Vall58Met多态性与攻击性精神分裂症无显著关联，但是在攻击性精神分裂症患者群体中，Met等位基因(低活性)与攻击行为显著关联，Met等位基因携带者的言语攻击得分显著高于Val／Val纯合型基因携带者。姜红燕等(2005)以中国昆明地区汉族人群中的50例具有攻击行为的精神分裂症患者和38例没有攻击行为的精神分裂症患者为研究对象，探讨了精神分裂症攻击行为与COMT Vall58Met多态性的联系，结果显示，低活性等位基因Met与男性精神分裂症的攻击显著关联。

然而，也有小部分研究获得了与上述研究不一致甚至相矛盾的发现。例如，Jones等(2001)以180名英国和爱尔兰白色种族精神分裂症患者和173名对照组个体为研究对象，以揭示COMT基因多态性是否与精神分裂症患者的攻击行为相联系，与已有研究不同的是，该研究没有发现低活性基因型与攻击行为显著关联，而是发现高活性基因型与攻击行为密切相关，具体表现为高活性纯合型基因(GG)携带者的攻击得分显著高于杂合型基因(GA)携带者的得分；高活性纯合型基因携带者在指向他人的攻击行为上的得分是其他基因型携带者的2.07倍(95％CI：1.03～4.15)，而杂合型是其他基因型的0.54倍(95％CI：0.30～1.00)；分性别考察后，该研究发现男性高活性纯合型基因的攻击行为总分显著高于其他基因型，但女性基因型与攻击行为不存在显著联系。Zammit等(2004)以150名英国精神分裂症患者为被试的研究没有发现COMT基因多态性与攻击行为存在关联。刘文英等(2008)以中国深圳市109例伴发暴力行为的精神分裂症患者和64例未伴发暴力行为的精神分裂症患者为研究对象，结果也未发现精神分裂症患者COMT基因多态性与暴力攻

击行为的关联。更有趣的是，Kulikova等(2008)通过对114名女性的研究发现，Met／Met纯合型基因携带者的身体攻击水平最低，而Val／Val纯合型基因携带者的最高，这与己有大多数研究结论截然相反。

通过分析上述这些研究的研究方法可以发现，导致既有研究结果存在分歧的原因可能有以下几个：第一，研究对象的种族背景不同。不同种族背景中个体基因型分布的差异可能干扰研究结果的一致性。例如，在Jones等人(2001)以英国人为被试的研究中，低活性、中等活性与高活性基因型的比例分别为26％、50％和24％，而在姜红燕等人(2005)以中国汉族人为被试的研究中，上述三种基因型的比例分别为10％、34％和56％。第二，样本容量不同。这可能导致样本的代表性存在一定差异，从而影响研究结果的稳定性。譬如，Jones和Zammit等人(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones，Milham，et al.，2001)以180名精神分裂症患者和173名对照组个体为被试的研究发现，男性高活性纯合型基因携带者攻击得分显著高于杂合型基因携带者的得分，但之后他们(Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham etal.，2004)以150名精神分裂症患者为被试的研究未发现COMT基因多态性与攻击行为存在显著关联。第三，被试的男女比例存在差异。有的研究中男女比例大致相等，有的则分布不均衡，有的研究考察了性别对COMT基因多态性与攻击行为联系的调节作用，有的研究则忽略了性别因素的效应。以国内的两项研究为例，姜红燕等人(2005)的研究中男女的人数分别为40和48，该研究分性别考察后的结果显示，低活性等位基因Met与男性精神分裂症的攻击显著关联。而刘文英等人(2008)的研究中男女人数分别为104和69，该研究只从总体上考察了COMT基因多态性与精神分裂症患者的攻击行为的关联，得出了二者无显著相关的结论，并没有考察性别的调节效应。第四，关于攻击的界定不～致。仔细阅读不同研究所使用的测量工具就可以发现，有的研究测查的是外显攻击行为(overt aggressive behavior)，例如Jones和Zammit等(Jones，Zammit，Norton，Hamshere，Jones、Milham，et al.，2001；Zammit，Jones，Jones，Norton，Sanders，Milham et al.，2004)所运用的外显攻击行为量表包括言语攻击行为、对物品的攻击行为、对自身躯体的攻击行为和对他人的攻击行为4种亚类型；有的只是针对他人的身体攻击行为，如Lachman等的研究(Lachman，Nolan，Mohr，Saito，&Volavka，1998)；另外一些研究考察的则是特质性攻击行为maitaggressive behavior.)，例如Han等的研究(Han，Kee，Min，Lee，Na，Park，et a1.，2006)中的测评工具包括攻击(如乱发脾气、打架、骂人、袭击他人等)、自我指向的攻击(包括自我伤害和自杀行为)和行为。

3　CoMT基因多态性影响攻击行为的神经生物机制

尽管从COMT基因到行为表型的具体机制尚不清楚，但对于行为有研究者提出了“基因－脑－行为”的模型，即基因引起大脑某些区域(例如前额皮质、扣带回、杏仁核、海马、颞叶皮质等)结构和功能的改变，这种改变影响个体的认知(如决策、道德判断)、情感(如同情心、责任感、恐惧反射)和行为(如情绪调节、行为抑制)，进而致使个体具有更容易从事行为的倾向。心理社会环境因素在其中的作用是影响基因的表达。美国国家卫生院研究员迪恩・海默(2006)也认为，大脑是基因与行为之间的中介，人类的行为以及主导行为的大脑网络是由许多基因经由发育和环境错综复杂的巧妙结合而形成产生的。

Egan等人(2003)利用fMRI对COMT基因型与前额叶生理活动之间的关系进行了研究，结果发现，Met等位基因携带者的前额叶皮层的电生理反应更为明显。Han等人(2006)研究发现，与HH纯合型基因携带者相比，COMT基因Vall58Met位点HL和LL型携带者的注意和错觉得分较高：L等位基因携带者的注意和错觉得分高于H等位基因携带者。最新的研究也揭示(Honea，Verchinski，Pezawas，Kolachana，Callicott，Mattay，et al.，2009)，COMT基因rs4680与rs2097603位点对正常群体被试大脑海马和背侧前额叶皮质区域的灰质含量具有显著交互作用。

综合上述研究发现我们推断，COMT基因与攻击行为之间也可能存在“基因－脑－行为”的作用机制。以COMT基因Vall58Met位点为例，该位点基因型表现为ValWal、ValkMet和Met,Met三种，三种基因型编码的COMT表达的活性依次降低。COMT是多巴胺的主要代谢酶，其活性会影响脑内多巴胺的含量，活性越高，脑内多巴胺的含量越低。由此推知，在Vall58Met位点Val＼Val基因型携带者脑内的多巴胺含量最低，Vat＼Met型的次之，MetWle型的最高。对于人类而言，中枢系统的多巴胺在前额皮质“执行功能”(包括工作记忆、反应抑制、计划、注意、知觉组织、判断、决策和自我监控等)的调节中起主要作用。因此，COMT基因Vall58Met多态性应该与个体的前额皮质执行功能密切相关。新近的一些研究证明了这一点。例如Colzato等人(2010)研究发现，Met等位基因携带者(val／Met型和Met／Met型)在任务转换作业中(task-switchingperformance)花费的时间较长，认知灵活性较低，Val／Val纯合型基因携带者的灵活性则较高。来自心理学领域的研究显示(刘新学，2008)，执行功能在攻击行为的发生中扮演重要的角色，低水平的执行功能与攻击行为密切相关。由此推知，COMT基因多态性影响攻击行为的神经生物机制可能是COMT基因多态性使大脑局部特别是前额皮质区域多巴胺含量改变，从而影响个体对外界刺激的注意转移灵活性、认知灵活性等执行功能，继而改变了个体对环境刺激做出攻击性反应的阈限。

4　研究不足与展望

现有关于COMT基因与攻击行为关系的研究提供了有价值的参考和启示，但这些研究也存在一些有待弥补的不足：

(1)Vall58Met(rs4680)是备受研究者关注的指标，而关于其他基因指标与攻击行为关联的研究较为匮乏。近期研究显示COMT的功能并非仅限于Val／Met位点，尽管白种和非裔美国人在

rs6267位点的基因全部为丝氨酸等位基因，但在韩国和日本人口中，存在第二个功能丙氨酸(低活性上一丝氨酸(高活性)多态性(rs6267)(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，中国人口中，rs6267多态性表现为G和T两种等位基因，以及1／1(野生纯合型)、1／2(杂合型)与2／2(突变纯合型)三种基因型(王彦，2009)。rs6267位于COMT基因外显子4区，又称Ala22／72Ser多态性，有研究发现rs6267多态性与精神分裂症显著关联，Ser等位基因是精神分裂症的危险基因(Lee，Joo，Kim，Chung，Kim，Lee et al.，2005)，但目前尚未见到关于rs6267多态性与攻击行为关系的报告。

(2)研究对象主要为成年精神分裂症患者、双相障碍患者或ADHD儿童，鲜有研究关注正常群体儿童青少年中COMT基因多态性与攻击行为的关联。攻击行为是正常儿童青少年中较普遍的一种外化问题行为，对儿童青少年的发展具有短期和长期的消极影响，因此，有必要在这一群体中开展攻击行为的遗传学基础研究，包括COMT基因多态性与攻击行为的关系。此外，已有研究表明COMT基因与双相情感障碍、精神分裂症和强迫症等均可能存在关联，故共病情况可能影响关联分析结果(邹政，李春波，方芳，汪栋祥，吴文源，江三多，2005)，而且，精神分裂症常伴发攻击行为，所以以精神病患者为研究对象所揭示的COMT基因多态性与攻击行为的关系很可能反映的是COMT基因多态性与某种或某几种精神疾病的关系，因而，以正常群体个体为被试考察COMT基因多态性与攻击行为的关系就显得尤为必要。

(3)绝大多数研究仍停留在分析单一基因或某一多态性位点对攻击行为影响的层面上，鲜有研究能够深入揭示更复杂的作用机制，例如，COMT基因是如何与其他基因相互作用影响个体攻击行为的，它是如何与环境因素相互作用影响个体攻击行为的等。

神经递质之间的功能关系十分复杂，一种递质功能紊乱可能引起另外一种或几种递质的功能失衡，从而导致一定的病理生理现象。因此，可以假定各种神经递质合成、转运和代谢酶的相关基因(例如COMT基因和MAOA基因)之间也可能对个体的攻击行为存在某种形式的交互作用。有研究报道(chotai，Serretti&Lorenzi，2005)，TPH基因与5－HTTLPR基因对精神分裂症具有显著交互作用，5－HTTLPR基因与精神分裂症的联系取决于TPH基因的类型，当TPH基因型是AA型时，随着5－HTTLPR短等位基因数目的增加，精神分裂症患者的错觉、混乱和消极症状得分逐渐下降，而当TPH基因型是AC型时，随着5－HTTLPR短等位基因数目的增加，患者的得分逐渐上升。Caspi等人(2002)通过对新西兰的499名男童长达23年的追踪研究首次发现了基因与环境对个体行为的交互作用，那些幼时受到虐待并且携带低活性MAOA基因型的儿童的行为，几乎是那些幼时受虐待但携带高活性MAOA基因型儿童的两倍。然而，目前有关COMT基因与环境因素、COMT与其他基因是如何共同作用于个体攻击行为的研究极为匮乏。这可能也是导致现有研究结论存在分歧的重要原因之一。因为不同的研究中被试的环境经历和在其他位点的基因型分布可能存在显著差异。

目前考察COMT单基因效应的研究几乎占到了既有研究的95％，但是基于单基因效应的微弱性，特别是像COMT基因这种可能参与多种精神疾病，异常行为的发生的基因，研究者越来越认识到考察各种神经递质相关基因之间的交互作用以及基因与环境的交互作用的必要性，采用多基因以及基因一环境设计的研究将成为一种发展趋势。

(4)有关COMT基因对攻击行为影响的稳定性的研究较罕见。定量行为遗传学的研究表明，个体的许多心理与行为特征具有一定的遗传力，而且遗传与环境的相对影响力会随研究对象年龄的增长而变化。例如，对于人格障碍而言，遗传的影响随年龄增长而上升(青少年期遗传力为0.10，成年期0.40)，共享环境的影响则从青少年期的0.40降至成年时的0.10。(Plomin，DeFries，McClearn & McGuffin，2007)。发展遗传学(developmentai genetics)，是定量行为遗传学研究的分支之一，研究基因效应如何随着发展而展开是行为遗传学研究的主要发展趋势。因而，有必要考察COMT基因对攻击行为的影响是如何随着个体年龄阶段的变化而变化，或者说考察COMT基因对攻击行为影响的稳定性，然而，迄今该领域的研究几乎空白。

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临床常用VT检测手段包括下肢静脉阻抗容积图法、X线静脉造影及同位素静脉显像等，但目前便携式静脉彩色超声多谱勒仪因其方便、无创及灵敏度、特异性高而最受推崇，可应用于人群普查，为研究VT单位的必备设备。

2.明确VT与PE的关系：必须强调，VT是PE发生的标识。严格定义，PE是静脉系统（含右心）血栓形成后，在环境因素作用下脱落并栓塞于肺动脉而引起一系列病理生理变化的临床综合征，所以静脉血栓是PE的源头，而控制VT是防治PE的根本所在。

为了进一步阐明二者之间关系，国外已有通过尸检而确认PE栓子静脉来源的研究，其中欧洲的一组研究结果为：单个栓子来源排序分别是下肢静脉（52.7%）、盆腔静脉丛（32.1%）、右心（13.7%）、上肢静脉（1.5%）；多个栓子来源排序分别是下肢静脉和盆腔静脉丛（36.2%）、不同下肢静脉组合（31.9%）、下肢静脉和右心（10.6%）、盆腔静脉丛和右心（10.6%）；19%来源不详［1］。我国目前尚无此方面的报道，建议有条件的医院可以联合起来汇集尸检资料，分析我国PE栓子的来源静脉，对于国人PE防治有积极意义。

3.VT的危险因素：目前公认VT的危险因素分为遗传因素和环境因素两部分。

环境因素包括：年龄＞40岁、长期卧床、肿瘤、胸腹盆腔下肢或骨科手术、肥胖、静脉曲张、心力衰竭、心肌梗塞或脑卒中、糖尿病、骨折、炎症性肠病、肾病综合征、长期留置中心静脉导管、口服避孕药等［2，3］。

遗传因素目前是研究VT的热门领域，同样骨折或手术后患者，卧床时间相同，有的患者发生PE而有的患者未发生，原因既在于此。目前认为至少有12种基因参与，本文作者亦对此有较为详细的综述［4］。须着重强调的是活化的蛋白C抵抗即FV leiden，是目前最为肯定也是最常见的VT遗传危险因子，是V因子基因单点错意突变，即其基因核甘酸序列中1691位鸟嘌呤被腺嘌呤替代，导致其氨基酸序列中第506位精氨酸被谷酰氨代替［5］。但其与国人VT的关系，尚不清楚。目前虽可见在国人VT患者血中检测到FV leiden的报道，但仅一例，并不能说明其发生频率。

4.国人VT研究现状：目前我国匮乏大样本、正规的VT及PE的流行病学资料。最近虽有几组关于发病情况的报道也多是其医院内局域统计资料，对于人群防治价值有限。而血栓性疾病发病的地区、人种差异很大，不能完全引用国外的流行病学资料，尚有待我国国人资料的总结。令人鼓舞的是我院程显声教授领衔的“九五”攻关课题“肺栓塞的早期防治研究”已将VT的流行病学研究列为重要的分支课题，调查资料有望发表，将为国人VT的防治提供极为有价值的基线资料。

另外，国内研究VT者多为血液科医师与研究人员，规模较小，成果受限。因PE是一跨学科疾病，应学习国外模式，联合肺科、心脏科、血管外科、流行病学家、社区全科医师等，形成正规研究团体，才可能对国人VT与PE防治作出有意义的工作。

5.VT的预防措施：根据国外经验，常用的VT预 防措施有以下几种：(1)目前推荐最有效的预防措施为在以上提到的高危人群中应用低分子量肝素或普通肝素。有报道可使VT发生率由25%降为8%，使大块PE发生率降低50%［6，7］。(2)间歇空气加压：在高危患者的下肢用气压袖带每分钟加压35～40 mm Hg×10 s (1 mm Hg=0.133 kPa)，目前认为可以减少静脉血栓的形成［6］。(3)有人推荐使用弹性袜预防VT，但无流行病学资料证实其有效性。(4)右旋糖苷：其预防VT发生不如肝素有效，但可进一步阻止VT的发展而减少PE［6，8］，其作用机制可能是阻止血栓进一步增大和脱落［9］。(5)阿司匹林：曾有研究否认了阿司匹林对VT的预防作用，但最近一项较大规模临床试验证实其可使VT发生率较对照组减少37%，PE发生减少71%［10］。且阿司匹林使用方便，价格便宜，适合各级医师包括初级保健医师、农村医师使用。(6)华法令虽然有效，但监测烦琐，作用时间较难控制，不推荐常规使用。

6.VT预防工作尚未广泛开展的原因：在美国，96%的外科医师都同意在术中、术后广泛使用各种措施预防VT［6］，而在国内尚未广泛开展，其原因有以下几条：(1)误以为发生率低；(2) 恐惧出血的副作用；(3)担忧医疗费用增加（没有计算治疗PE的高额费用）；(4)感知困难：出血令人难忘，抗凝的益处却很难直接感知；(5)对发生的后果估计不足。这提示我们需要加强宣传，提高全体医师包括县级基层医院医师防治VT的意识。

VT的研究与防治在我国是一项很重要的卫生保健任务。总体来说，目前我国相关研究与国外相比，差距很大，仅有零星个案报道，急需组织一支由多学科研究人员共同组成的专业研究团体，专门从事其临床研究工作，争取从分子遗传学、遗传流行病学、人群筛查技术、初级及二级预防措施的推广等多方面有所突破，从而为总体降低PE的发生打下基础。

参考文献

［1］Kosjerina-Ostric v,Kosjerina Z,Sekerovic M,et al. Pulmonary thromboembolism as a cause of death. eur Respir J,1998,12 Suppl 28:s5.

［2］Lowe GDO, Greer IA, Cooke TG, et al. Risk of and prophylaxis for venous thromboembolism in hospital patients. BMJ,1992,305:567-574.

［3］Verstraete M. Prophylaxis of venous thromboembolism. BMJ,1997,314:123-125.

［4］荆志成,程显声.静脉血栓形成的分子遗传学研究进展.中华内科杂志,1999,38:419-421.

［5］Bertina RM. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature，1994，369:64-66.

［6］Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patient s. Ann Surg，1988，208:227-240.

［7］Collins R, Serimgeour A, Yusuf S, et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin. N Engl J Med，1988，318:1162-1173.

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【中图分类号】R181 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）09―0107―02

原发性高血压（Essential Hypertension，EH）被认为是当代最大的流行病及危害人类健康和死亡的主要原因之一，是导致心脑血管疾病的头号杀手。其发病率高、致残率高、致死率高，是当前人类健康最大的敌人。

目前认为EH是由多种基因所决定的易感体质在多种环境因素诱导作用下而发生的遗传性疾病。不同地区、不同种族人群因为遗传结构及环境暴露因素不同其发病率不同，EH作为多基因遗传病的特征之一就是其相关基因具有种族和地区特异性。

EH患者占所有高血压患者的90%以上，随着人类基因组计划的实施和单核苷酸多态基因芯片分型技术的诞生，对原发性高血压分子遗传学特点有了更深的认识，已证实基因与高血压之间存在相关性，并发现了多个原发性高血压候选基因，如水盐代谢相关基因、肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因和醛固酮合成酶基因等。近年来还发现了一些新的相关基因，如心血管活性多肽基因和E选择素相关基因，从而证实了遗传因素在原发性高血压发病中的重要作用，为原发性高血压的相关研究提供了理论支持和技术平台。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone System， RAAS）是由肾素、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压等多种疾病的病理过程中具有重要作用。近年来各方面对该系统的研究，尤其是其与原发性高血压的关系已引起人们的广泛关注。在众多原发性高血压的候选基因和候选位点中，编码RAAS的基因是最有可能的易感基因，也是迄今为止研究最广泛的高血压相关基因。本文即对近几年来RAAS两种不同基因多态性与原发性高血压的相关性研究予以综述。

1 血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）基因A1166C多态性

血管紧张素Ⅱ受体有四种亚型，其中l型受体和2型受体是研究的热点。ATlR作为重要的受体参与了机体水盐平衡、血管张力的调节和心血管重塑等的病理生理过程，与原发性高血压及其相关疾病的发生、发展有着极为密切的关系。AT1R是一种G蛋白耦联受体，主要存在于血管平滑肌细胞中，血管紧张素Ⅱ与其结合后使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加；醛固酮分泌增加、肾钠重吸收作用增强，导致水钠潴留。AT1R基因定位于染色体3q21-3q25，长45kb，有5个外显子，4个内含子，为单拷贝基因。1994年Bonwardeaux[1]应用分子生物学技术检出AT1R基因有5种多态性，其中编码氨基酸的1166位核苷酸发生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为AA、AC及CC 3种基因型，是目前高血压研究较多的基因。同时其研究结果也表明ATlR基因1166A/C在原发性高血压（EH）患者和正常人之间突变频率存在差异，C等位基因在EH患者中显著增加，从而提示1166A/C多态性与欧洲白种人EH发病相关联，此后大量相关研究结果陆续报道。澳大利亚学者WillIam Y.S.Wang在另一研究中也发现高血压患者All66等位基因频率显著高于正常组；而在乌克兰人中，EH患者C等位基因频率不仅明显高于对照组，而且还与EH的严重程度及其并发症的发生相关[2]。在塞尔维亚所做的一项调查发现：与对照组相比，男性EH亚组中CC基因型的频率明显升高，而女性中无此差异[3]。在马来西亚人中也未发现ATlR基因1166A/C多态性与EH相关[4]。可见ATlR-1166A/C基因多态性与EH的关系是存在性别、种族和地区差异的。此外，李宏芬等[5]研究表明ATlR基因1166C和CYPllB2基因-344C点突变的等位基因可能增加妊娠期高血压疾病的遗传易感性；二者可能共同参与妊娠期高血压疾病的发生。但在肾动脉狭窄所引起的肾性高血压中，并未发现ATlR基因+1166A/C多态性与之相关。在我国也证实C等位基因是一个高血压的易感因素，与AA基因型相比，AC有着更高的动脉粥样硬化发生率[6]。而同时也有研究显示AT1R基因A1166C多态性是一种无义突变，并不影响AT1R基因所编码的氨基酸序列的改变。因此，目前AT1R基因A1166C多态性与EH之间是否具有相关性仍有争议。

2 血管紧张素转换酶（ACE）基因插入/缺失（I/D）多态性

肾素一血管紧张素-醛固酮系统是体内维持血压稳定和水电解质平衡的系统，其作用主要依赖于血管紧张素Ⅱ。血管紧张素转化酶（angiotensin converring enzyme，ACE）作为该系统的关键酶，在血压的生理和病理调节中起着重要作用，它可将血管紧张素I催化生成血管紧张素Ⅱ，而后者是一种强烈的血管收缩剂，同时使血管舒张剂缓激肽失活，导致周围血管收缩与硬化，局部血管张力增高，还能促进血管平滑肌细胞的增殖，冠状动脉狭窄，在高血压的发病过程中起重要作用。因此，编码ACE的基因成为研究高血压病因的重要候选基因之一。近年来已发现多种ACE多态标志，限于PCR技术的应用，研究较多的是其第16个内含子Alu片段存在插入型（I）或缺失型（D）多态性。人编码ACE的基因总长度约为21kb，位于17q23，共有26个外显子和25个内含子，在第16内含子中有一段287 bp的缺失/插入（D/I）多态，ACE基因插入、缺失、（I/D）多态性可能与功能性的平衡失调有关。已知ACE I/D多态性对血浆ACE活性的变异起着重要作用，其中DD型ACE活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，因此推测D等位基因在ACE基因表达调控方面起活化作用，与血压的升高有关。ACE基因I/D多态性分布具有一定的种族差异，大样本整群调查表明，原发性高血压的发病与ACE基因I/D多态性有关[7]。Camci L等研究显示，土耳其有EH家族史儿童携带DD基因型者较其他基因型者血压明显偏高，提示DD基因型和D等位基因与EH相关[8]；而Kaycee MS等则表明I、D两个等位基因出现频率无明显差异，认为I/D多态性与EH无关[9]；同时据Barley J等报告，D等位基因频率在不同种族、不同民族正常人群中也分布不一[10]。Donnel等[11]的研究表明，在男性组，ACE I/D多态性与血压显著相关，在女性组未发现这种相关性。日本一个大样本的研究证实，ACE基因DD型仅与男性高血压相关[12]。国内相关研究表明，DD基因型个体原发性高血压病的发病风险明显高于ID+II基因型个体[13]。韩秀玲等研究显示，ACE基因不同基因型EH患病率不同，ACE基因I/D多态性与TC、HDL、LDL等血脂水平有关[14]。目前对ACE基因与血压之间所表现出来的性别特异性的发生机制尚不清楚，我国的有关ACE基因多态性与高血压的研究，大部分支持带有DD基因型以及D等位基因的个体易患EH的结论，但是没有考虑到对家族史的分析，也没有和环境因素一起分析，不能确定ACE基因型和等位基因在病例中的分布是疾病前状态还是疾病结果。

3 多基因及多因素交互作用

EH的病因存在多因素复杂性，单个基因变异造成的血压变化可能会被其他的调节机制所代偿，其中可能涉及基因与基因、环境间的复杂交互作用，因此仅研究单一基因与EH的关系，难以获得有意义的结果，要把诸多环境因素与遗传因素综合考虑分析，进一步揭示高血压的病因及发病机制。

目前较多的是关于RASS基因多态性与EH的交互作用报道：国内张春雨等分析蒙古族EH人群环境与遗传交互影响时显示：年龄、饮酒及高血压家族史在蒙古族高血压的发病中具有交互作用；郭淑霞等探讨哈萨克族EH居民ACE基因I/D与AT1R-A1166C多态互作用发现，同时携带DD和AA、AD和AC基因型者患EH的危险性是II和AA基因型个体的1.94和2.31倍，提示两基因可能存在交互作用而增加个体患EH的危险性[15]。

4 展望

原发性高血压是我国最为常见的慢性疾病之一，如果能对高血压相关基因多态性与原发性高血压的相关性进行研究，确定与原发性高血压相关的位点，就可以通过基因分子生物学等方法对原发性高血压及其相关疾病采取早预防、早诊断和早治疗等措施。国内外大多数研究采用候选基因法和全基因组扫描两种方法寻找与原发性高血压相关的基因，但还没有哪种单独的基因可作为大多数原发性高血压的首选致病基因，相当的研究表明高血压的相关基因之间有协同作用。

目前已发现的EH的侯选基因有很多，但究竟这些基因是否真正与EH相关还存在一些争论。尽管研究人员已从遗传、环境和流行病学等多个角度探索和确定EH的易感基因，但由于EH高度的遗传异质性，迄今为止还不清楚哪种基因可作为EH的首选致病基因。通过对人类整个基因组的系统分析发现，已经证实的大多数EH易感基因，其单个基因的作用对血压的影响不大，EH是由多个基因共同作用所导致。EH除了遗传因素外，还有饮食因素和环境易感因素等，应该综合分析各种可能的影响因素。尽管EH发病机制的研究还面临许多挑战，但是在今后的研究中，综合应用分子生物学、分子遗传学、生物信息学以及生物芯片等多个领域的成果，创新研究策略和方法，注重基因与基因之间的相互作用，可望有大的突破。一旦EH易感基因被成功识别，调控机制被阐明，则其预防、临床诊断及治疗都将发生革命性的改变。

参考文献：

[1] Bonnardeanx A，Davies E，Jeunemaitre X，et al.Angiotensin II type l receptor gene polymorphisms in human essential hypertension[J].Hypertension，1994，24（1）：63-69.

[2] Kaidashev IP，Rasin MS， Savchenko LG，et a1.Polymorlphism of the angiotensiinⅡtype l receptor in patients with essential hypertension inUkrainian population [J].Tsitol Genet，2005，39（5）：5l-55.

[3] Smakovic A，Zivkovic M，Glisic S，et a1.Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and essential hypertension in Serbina population [J].Clin Chim Acta，2003，327（1-2）：18l-185.

[4] Relmm A，Rasool AH，Naing L，et a1.Influence of tlle Angiolensin II type 1 receptor gene 1166A>C polymorphism on BP nadaortic pulse wave velocity among Malays [J].Ann Hum Genet，2007，71（l）：86-95.

[5]李宏芬，牛建清，沈志霞，等.ATlR基因及cYP基因多态性与妊娠期离血压疾病的相关性[J].山东医药，2008，48（26）：23-25.

[6] Zhu S，Meng QH.Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with carotid atherescleresis[J].Clin Chem Lab Med，2009。44（3）：282―284.

[7] Geaang L，Liu G，Cen W，et al.Angio把min-converting enzylne gene polymorphism and its association with essential hypertension in a Tibetan population[J].Hypenens Res，2002，25（3）：481-485.

[8] Camci L，Kilie z.Dinleyici EC，et a1.Anglotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymoiphism frequency in nomotensive children with a positive family history of essential hypertsnsion [J].J Paediatr Child Health，2009，45（12）：742-746

[9] Kaycee MS，Xiaoyan Leng，Jeff W，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors and cognitive decline in older adults with hypertension [J].Arch Intern Med，2009，169（13）：1195-1202.

[10] Barley J，Blackwood A， Miller M，et a1.Angiotensin converting enzyme gone I/D polymorphism，blood pressure and the rennin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples [J].J Hum Hypertension，2006，10（1）：31-35.

[11] Donnell CJ，Lindpaintner K，Larson MG，et al.Evidence for association and genetic linkag of the angiotensin-converting enzyine Iocus with hypertension and blood pressure in men but not women in the framingham heart study[J].Circulation，1998，97（18）：1766-1772.

[12] Higaki J，Bah S，Katsuya T，et al.Deletion a11ele of angiotensinconverting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men：the Suita Study[J].Circulation，2000，10（17）：2060-2065.

篇8

白点状视网膜变性（retinitis punctata albescens，RPA）又称白点状视网膜炎，是一种以眼底圆形或卵圆形的黄白色点状视网膜改变为主要特征的常染色体隐性遗传性疾病，同时伴有进行性夜盲和视野缩小[1]。该病由Mooren[2]在1882年首先提出，用以描述眼底以大量白点分布为主要特征的病变。在1910年Lauber[2]将这一病变分为稳定性和进行性两种，将稳定性的命名为“眼底白点症”，而进行性的则使用“白点状视网膜变性”这一名称并长期沿用。该病发病率较低，具有家族遗传性，也有散发病例的存在。患者多在幼年时发病，双眼对称病变，可伴有视网膜色素变性（pigmentary degeneration of retinitis，RP），即同时一患者两眼分别患这两种眼病或在同一患眼中兼有这两种变性。随着病情的进展，患眼视野缓慢的向心性缩窄，视觉电生理检测视网膜电图a、b波的振幅降低或熄灭。眼电图波形等视网膜功能受损的表现[3-4]。

一 病因及发病机制

RPA的病因和发病机制尚未十分明确。通常为常染色体隐性遗传，但也有常染色体显性遗传的报道[5]。父母多有近亲联姻史，并可与RP见于同一家族，或同一患者一眼为RP，另一眼为白点状视网膜变性，甚至同一眼底兼并有两种特征醒的改变。推测与临床异质性有关。在该病的发生发展中，炎症、中毒、血管等病变的影响也尚未排除。

二临床表现

RPA的特征性临床表现为：（1）视力：患者多在幼年发病，常主诉为夜盲，中心视力一般在早期无明显损害，在病程晚期可有下降。（2）色觉障碍和视敏度下降。（3）视野缺损：随着病情的进展，视野里向心性的缩窄，于暗光下更为明显，直至晚期患眼视野缩窄可成管状。（4）眼底改变：眼视网膜有广泛散布的黄白色小圆形或卵圆形点，白点的大小比较一致，形状和边界比较规整，分布密集且均匀。白点可位于视网膜血管的浅面、深面或同一平面；分布区域主要在后极部和赤道部，黄斑区多不受侵犯，周边部分布渐稀疏。至病程晚期，视网膜可杂有不规整的黑色素变性外观，视颜色变淡，视网膜血管变细[6－7]。

辅助检查：（1）光学相干断层扫描（OCT）：黄斑区视网膜，尤其是视网膜外核层弥漫性变薄，光感受器细胞层的分界线模糊不清，表明变性改变主要表现在视网膜外层即色素上皮层，而神经纤维层的厚度正常[8]。（2）眼底荧光血管造影：可见双眼视边界清楚，眼底暴露脉络膜大血管，眼底遍在的斑点处的弥漫性透见荧光以及斑块状的脉络膜毛细血管的无灌注区，黄斑中心凹未被累及，黄斑中心凹周围荧光增强，后期可因无灌注周围毛细血管渗漏至其中而形成斑片状渗漏荧光区，黄斑周围有荧光积存[9]。（3）暗适应检查及电生理：即使延长暗适应时间，也不能达到正常的视杆阈值，视网膜电图a、b波的振幅降低或熄灭，眼电图波形平坦等视网膜功能损害的表现。另外，国内也有报道RPA超声检查也有特征性的改变：视网膜厚，呈不均匀中强回声，表面可见弥漫点絮状强回声，随眼球转动轻微飘动，呈“芦絮状”改变等[9]。

三 分子遗传学研究

RPA基因水平的研究开始于20世纪。目前已经证实RPA的发病与视黄醛结合蛋白（retinaldehyde-binding protein 1，RLBP1）基因、视紫红质（rhodospsin，RHO）基因、盘膜边缘蛋白/RDS基因等的突变有关。RPA具有遗传异质性和临床异质性，其分子遗传学机制较复杂。已经确定的相关致病基因的单基因定位于6p21.1－cen。

（一）RLBP1基因突变所致的RPA

RLBP1基因编码的蛋白质为细胞视黄醛结合蛋白，该蛋白是一种分子量为36KDa的水溶性蛋白质，主要在视网膜色素上皮细胞和Müller细胞中高表达，在视网膜感光细胞中未见表达，其功能是携带11－顺－视黄醛作为生理性配体，并参与全反式视黄醛到11－顺－视黄醛的异构反应，对视黄醛的代谢和色素的再生起重要作用[10]。1992年Sparkes等应用体细胞杂交和原位杂交技术将该基因定位于15q26,1994年Intres等[11] 克隆了RLBP1基因。RLBP1基因DNA长度为11724bp，含8个外显子，第一个外显子完全不转录，第2～8个外显子含有非转录区，mRNA长度为1651bp，编码317个氨基酸的蛋白质。到目前为止，已经证实有11种RLBP1基因突变与RPA的发病相关，其中有7种错义突变，即Arg234Trp、Arg150Gln、Arg151Trp 、Ile200Thr、Gly145Asp、Arg103Trp、和Met225Lys；2种框移突变，即Gly31缺失（GGAG－）和第八外显子的一个碱基缺失；2种剪接位点的改变，即第三外显子末碱基的GA的转换和第三内含子的第二碱基的TC的转换。

Marie等[12]报道Bothnia营养不良与RLBP1基因突变有关。Bothnia营养不良是一种地方限制性疾病，主要发生在瑞典北部。患者主要表现为幼年时期夜盲、眼底特征性的白点状改变以及黄斑区的变性。目前认为该病属白点状视网膜变性的一种。Marie等将来自于七个家族的20例患者进行了编码RLBP1的基因进行直接测序。将相关基因定位于15q26，并且发现所有患者的同一基因的第7外显子都有纯合的C T的转换，导致Arg234Trp错义突变。目前还没有证实该氨基酸的作用，但据家族中其余成员相关蛋白的高度保守性推测，该突变对蛋白质的功能有重要的影响。Erica等[13] 在另一种早发的视网膜营养不良疾病，即纽芬兰杆－锥细胞营养不良患者基因中发现两个剪接位点的突变。该病是白点状视网膜变性的一种。经基因测序发现在该患者中有第三外显子末碱基的GA的转换和第三内含子的第二碱基的TC的转换这两种剪接位点的突变，剪接位点的改变导致编码的蛋白质发生改变，从而影响其生理功能而致病。2001年，Katsanis等[14] 的研究表明，RLBP1基因的Arg150Gln杂合突变在洛泊氏病患者中存在。在30岁以前，患者无视网膜色素变性和RPA的表现，而在40～50岁时，则逐渐表现出与RPA一致的病变。从而推测该基因突变可能导致缓慢进行性RPA。2004年，Gerald等[15]在对来自于3个家族的5例患者进行基因测定发现一例患者的RLBP1基因上有Arg151Trp和Gly31缺失（GGAG－），基因分离分析该突变是同一等位基因的复合杂合突变。RLBP1的新的突变的证实更进一步说明了RPA的遗传异质性。同年，Yesim 等[16]在一例RPA患者中发现新的RLBP1的复合杂合突变：Gly145Asp（外显子5，GGTGAT）和Ile200Thr（外显子6，ATTACT）。该突变在在人、牛、鼠等相同区域都高度保守，表明这些突变会对蛋白质功能有重要影响。推测这些在蛋白质C－端区域非保守的改变扰乱了蛋白质的正常功能。 2005年，Makoto等[8]报道了一例日本的RPA患者Arg103Trp和Arg234Trp的杂合突变，其父亲和同胞姐妹是Arg103Trp杂合突变的携带者，其母亲是Arg234Trp杂合突变的携带者，该突变在100例对照组中的等位基因中未发现。其中Arg234Trp是Bothnia营养不良型RPA的致病基因。

（二）RHO基因突变与RPA

RHO基因是最早发现的RP致病基因，位于人染色体3q21－24，含有4个内含子5个外显子[17]，基因全长6706bp。外显子编码含有348个氨基酸残基的视紫红质。该蛋白由11－顺视黄醛和视蛋白组成，其结构高度保守，含有1个七跨膜的核心结构域、3个胞内结构域和3个胞外结构域。 视紫红质只在视杆细胞中专一表达，是一种高度特异性的G蛋白耦连受体，跨过细胞双分子脂质层，传导各种细胞外信号，属于光感受器视觉光电转导系统中的受体，可激发光级联反应，放大刺激信号并引起感光细胞超级化和突触释放神经递质[18-21]。从1990年Dryja首次发现RHO基因存在基因突变以来，到目前已发现100多种RHO基因突变，其中90％以上是单个碱基置换的点突变，少数是微小缺失或插入突变，目前已知Arg234Trp错义突变与RPA相关[22]。Eric等在1995年在对RPA患者的视紫红质基因突变进行筛查时发现在一家患者中都又Arg135Trp突变，初步说明了该基因突变与RPA发病相关。关于RHO突变引起RPA的机理还不清楚，推测与以下因素有关：蛋白质的结构和构象的改变而影响视紫红质蛋白向杆体外节盘膜的运输、突变的视紫红质蛋白不能正常折叠而不能整合到盘膜导致盘膜的不稳定性，或者是蛋白C端的突变影响到其与动力蛋白的结合。

（三）盘膜边缘蛋白/RDS基因

盘膜边缘蛋白（Peripherin）是存在于脊椎动物光感受器细胞外节磨盘边缘区的一种膜结合蛋白[23],由346个氨基酸残基组成，有四个可能的跨膜区段，其相对分子量约39×103。在正常的视杆细胞外节中先通过其肽链间的二硫键形成同源二聚体，再与另一种叫作杆体外节盘膜蛋白（ROM1）的同源二聚体以非共价键连接形成盘膜蛋白四聚体。盘膜边缘蛋白和ROM1对外节盘膜正常形态结构的产生与维持起重要作用。盘膜边缘蛋白由视网膜变性慢基因（retinal degeneration slow，RDS）编码，故又称为RDS基因。盘膜边缘蛋白/RDS基因位于6p21.2－cen，含有2个内含子和3个外显子。已经发现多个基因突变与RPA的发生有关。1993年Kajiware等[24]发现一例59岁的男性RPA患者有RDS基因的框架移位，其25密码子的前2个碱基缺失，导致54密码子下游碱基终止，其蛋白产物只有42个氨基酸残基，而正常的蛋白产物有346个氨基酸残基。该基因突变导致编码的蛋白受损部位在蛋白的跨膜段，可能影响蛋白质的构象和功能。Hoyng等[25]发现该基因142密码子的突变与RPA有关，可推测该基因的突变与RPA的表型有基因异质性。后来，Barkur等[25]在一个家族性的RPA的基因与表型的试验中发现RDS基因的一种错义突变（Gly338Asp）和两种沉默突变（106Val和121Leu）。这些突变分别位于外显子3和外显子1上。而在正常对照组中未见该基因突变的发生。RDS基因突变的一个重要特点就是临床异质性，而RPA初步研究证明其基因异质性的特点，故在RPA与RDS基因突变的关系上的研究显得复杂，该疾病的发生发展还与环境因素等相关。

还有人推测RPA与载脂蛋白E基因、ROM1基因、RDH5基因、RDH8基因、RBP3基因等有关。总之，目前已经确定的可导致RPA的基因突变有以上三种，由于异质性使RPA的分子遗传学机制显得尤为复杂。RPA目前尚无有效的治疗方法。对其病因和发病机制的了解，有助于该病的诊断和治疗。

参考文献

〔1〕 Paul J,Botelho MD,Kevin J,et al.Familial occurrence of retinitis punctata albescens and congenital sensorineural deafness[J].American journal of ophthalmology.1999,2:246-247.

〔2〕 Myles Standish MD. Retinitis Punctata Albescens[J]. Trans Am Ophthalmol Soc. 1893,6:534-7.

〔3〕 Marmor MF.Dyslrophies of the retinal pigment epithelium．In：Ziun KM,Marmor MF，eds. The retinal pigment epithelium[M].Harvard University Press.1979,424-453.

〔4〕 Cart RE.Abnormalities of cone and rod function.In：Ryan SJ，ed. Retina[M] voi I．2nd ed. St Louis:Mosby.1994，502-511．

〔5〕 Kajiwara K,Sandberg MA,Berson EL,et al.A null mutation in the human peripherin/RDS gene in a family with autosomal dominant retinitis punctata albescens[J].Nature Genet.1993,3:208-212.

〔6〕 Ellis D.S,Heckenlively J.R.Retina .1983,3:27-31.

〔7〕 李凤鸣主编.中华眼科学[M].北京:人民卫生出版社,2005：2122-2131.

〔8〕 Makoto Nakamura MD,Jian Lin MD,Yasuki Ito MD,et al.Novel mutation in RLBP1 gene in a Japanese patient with retinitis punctata albescens[J].American journal of ophthalmology.2005,139:1133-1135.

〔9〕 王淑荣，赵霞.超声诊断白点状视网膜炎1例[J].中国超声医学杂志.2000,16(3):425.

〔10〕 Saari JC et al[J].Neuron.2001,29(3):739-748.

〔11〕 Intres et al[J].Biol Chem.1994,17:198-200.

〔12〕 Marie SI,Burstedt,Ola Sandgren,et al.Bothnia dystrophy caused by mutations in the cellular retinaldehyde-binding protein gene(RLBP1) on chromosome 15q26[J].Invest Ophthalmol Vis Sci.1999,40:995-1000.

〔13〕 Erica R,Eichers,Jane S,et al.Newfoundland rod-cone dystrophy,an early-onset retinal dystrophy,is caused by splice-junction mutation in RLBP1[J].Am.J.Hum.Genet.2002,70:955-964.

〔14〕 Katsanis N,Shrover NF,Lewis RA,et al.Fudus albipunctatus and retinitis punctata albescens in a pedigree with an R150Q mutation in RLBP1[J].Clin Genet.2001,59:424-429.

〔15〕 Gerald A,Fishman MD,et al.Novel mutations in the celluar retinaldehyde-binding protein gene(RLBP1)associated with retinitis punctata albscens[J].Arch Ophthalmol.2004,122:70-75.

〔16〕 F.Yesim K,Demirci MD,Brian W,et al.A novel compound heterozygous mutation in the cellular retinaldehyde-binding protein gene (RLBP1) in a patient with retinitis punctata albescens[J].Am J Ophthalmol.2004,138:171-173.

〔17〕 Nathans J,Hogness DS.Proe Natl Acad Sci USA.1984,81:4581.

〔18〕 Menon ST,Han M,Sahmar TP.Rhodopsin:structural basis of molecular physiology[J].Physiol Rev.2001,81(4)：1659－1688。

〔19〕 Kisselev OG,Downs MA.Rhodopsin controls a conformational switch on the transducin gamma subunit[J].Structure (Camb),2003,11(4):367-373.

〔20〕 Liang Y,Fotiodis D,Filipek S,et anization of the g protein-coupled receptors rhodopsin and opsin in native menbrances[J],J Biol Chem.2003,278(24):21655-21662.

〔21〕 Yeagle PL,Albert AD.A conformational vigger for vctivation of a G protein by a G protein-coupled receptor[J].Biochemistry.2003,42(6):1365-1368.

〔22〕 Eric Souied MD,Gisele PHD，et al.Retinitis punctata albscens associated with the Arg135Trp mutation in the Rhodopsin gene[J]. Am J Ophthalmol.1996,121:19-25.

〔23〕 Molday RS,Hicks O,Molday L[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci.1987,28:25.

篇9

摘要：南瓜银叶突变体48a是在嫩食型中国南瓜中分离筛选到的稳定遗传自交系，银色叶不仅可以作为标记性状应用到育种中，还可为南瓜抗虫、抗病、耐寒等一系列研究提供重要的材料基础。笔者对银叶突变体的表型特征及叶片的解剖结构进行鉴定分析，发现植株整体长势、熟性与野生型无明显差异；成熟叶片正面全部呈银灰色，叶绿素含量明显降低，叶片上表皮细胞与栅栏细胞间明显剥离，存在明显的空隙。利用突变体48a和野生型49a南瓜自交系构建的六世代遗传群体，调查发现F2的绿叶与银叶符合3∶1的分离比，回交群体BC1P1分离比符合1∶1，表明南瓜银色叶性状由单隐性基因控制。

关键词：南瓜；银叶突变体；表型特征；遗传学分析

中图分类号：S642.1文献标志码：A文章编号：1673-2871（2020）04-012-05

南瓜葉片银斑是南瓜中的常见性状，主要表现为叶脉的腋处带银白色斑纹，俗称“银斑叶”，是受单个显性基因控制的一种斑纹[1-3]，区别于烟粉虱BemisiatabaciB型（又名银叶粉虱B.argentifolii）诱发的葫芦科作物叶片正面全部呈银白色的银叶病[4-5]。2016年笔者在嫩食型中国南瓜资源中分离出1株完全银色叶突变体，自交后5代后形成可遗传的稳定银叶自交系，同时在同一材料中分离出稳定的普通绿叶自交系，田间种植观察发现银斑叶南瓜具有很好的避蚜和抗病毒病的效果，这为南瓜抗虫育种提供了新的思路。笔者对银叶突变体的表型特征、叶片解剖结构进行了鉴定分析，并构建了银叶六世代遗传群体进行遗传学分析，为后续的南瓜银色叶基因定位和避蚜上的应用奠定基础。

1材料与方法

1.1材料

在嫩食型中国南瓜材料的自交后代中，分离出具有完全银叶的突变体48a和普通绿叶野生型材料49a，经过5代自交，形成稳定的自交系。以突变体48a和野生型49a为亲本，构建六世代遗传群体，2018年4月将银叶南瓜亲本P1、绿叶南瓜亲本P2、F1、F2、BC1P1、BC1P2种子同时种于湖南省蔬菜研究所高桥试验田中。种子采用穴盘育苗，幼苗生长至3～4片真叶时定植，株行距50cm×100cm人字架栽培，进行统一的肥水管理，用于银叶和绿叶南瓜农艺学性状调查和银叶性状的遗传学分析。

1.2方法

1.2.1突变体48a的表型及农艺性状观察突变体48a在苗期即可观察到明显的银叶表型，定植后到成株期都为银叶表型，6月中旬成株期，对主蔓长、主蔓粗、叶片长度、叶片宽度、叶柄长等生物学性状进行调查；同时在生育期内对其始花期（小区内50%植株开花的时期）、雌花数量进行调查，本试验分别调查测量了突变体和野生型南瓜材料各10株。

1.2.2遗传学分析方法定植后30d左右，分别统计双亲、F1、F2、BC1P1、BC1P2等世代各群体银色叶和绿色叶的植株数量，然后通过卡平方测验，分析控制南瓜银叶性状基因的遗传特性。

1.2.3叶绿素含量测定方法待植株生长到成苗期，定植后30d左右，分别取突变体48a和野生型49a的顶端嫩叶和相同位置的成熟叶片用于检测叶绿体色素含量。参考Arnon法[6]，具体如下：随机称取叶片0.1g，剪碎，装入15mL带塞的玻璃试管中，加入10mL的80%丙酮，黑暗浸泡24h，至组织发白。将提取液在岛津公司的UV-1800分光光度计上测定663、645、470nm波长的OD值，计算Ca、Cb、Cx·c和CT（mg·L-1），公式如下：

Ca=12.21×OD663-2.81×OD645；

Cb=20.13×OD645-5.03×OD663；

Cx·c=（1000×OD470-3.27×Ca-104×Cb）/229；

CT=Ca+Cb。

式中，Ca、Cb和CT分别表示叶绿素a、叶绿素b和总叶绿素浓度；Cx·c为类胡萝卜浓度，按下式计算组织中各色素含量。

叶绿体色素含量（mg·g-1）=（色素浓度×提取液体积×稀释倍数）/样品鲜质量。

1.2.4叶片解剖学观察方法定植后30d左右，选取生长一致的突变体48a和野生型49a植株相同部位的成熟叶片，用于叶片解剖学观察。首先用FAA固定液固定，番红-固绿染色，RM2016病理切片机进行切片，切片放入干净的二甲苯透明5min，中性树胶封片，NIKONECLIPSEE100光学显微镜镜检，NIKONDS-U3成像系统进行图像采集分析。用测微尺测量叶片横截面的厚度、上下表皮厚度、栅栏组织厚度、海绵组织厚度，叶片结构紧密度（CTR）、疏松度（SR）的计算，参考田丽波等[7]的方法。

CTR/%=（栅栏组织厚度/叶片厚度）×100；

SR/%=（海绵组织厚度/叶片厚度）×100。

2结果与分析

2.1突变体48a的表型与农艺性状分析

突变体48a和野生型49a进行表型对比观察。子叶期，银叶突变体和绿叶野生型子叶均表现为正常的绿色，子叶颜色无明显差别；但进入真叶期，突变体48a长出真叶为绿色，带明显银斑（图1-A），随着真叶逐渐长大，叶正面银灰色逐渐加深，植株长大成熟后，叶片正面全部为银灰色（图1-B、C、E），背面仍为绿色（图1-D）。

由成熟期的田间比较（图1-B）可以看出，除了叶色有明显区别外，突变体48a与野生型49a南瓜整体长势和熟性差别不大，对两者农艺性状测量数据显示，两者的始花期、叶长、叶宽等指标无明显差异。其中突变体48a南瓜主蔓长度（335.43±14.50）cm，比野生型49a低8.94%，而突变体48a主蔓粗度（1.19±0.03）cm，比野生型49a高4.39%，整體长势与野生型49a差别不大（表1）。

2.2遗传学分析

构建六世代遗传群体，用目测分级的方法探究南瓜叶颜色的遗传规律，F1为绿叶、卡平方检验结果表明F2绿叶与银叶符合3∶1的分离比，回交群体BC1P1分离比符合1∶1，BC1P2植株叶颜色全为绿色，南瓜银色叶性状符合1对显一隐性基因的分离规律，为完全隐性遗传（表2）。

2.3叶绿素含量分析

由图2可以看出，突变体48a与野生型49a间叶绿素相比，叶片叶绿素含量明显减低，但嫩叶与成熟叶间的叶绿素无明显差别。从成熟叶来看，突变体48a叶片中，叶绿素和类胡萝卜素含量均显著低于野生型叶片，其中叶绿素含量的变化主要由于叶绿素a含量变化导致，叶绿素b含量相对于绿叶野生型叶片无明显差异。

2.4突变体48a解剖学特征

从叶片横切面可见（图3-A）银叶突变体48a叶片的上表皮细胞与栅栏组织、下表皮细胞与海绵状组织之间有明显的空隙，其中上部空隙更大。从图3-B可见绿叶野生型49a叶片的上表皮细胞与栅栏细胞，下表皮细胞与海绵状的叶肉细胞之间连接紧密，没有明显的空隙。

对突变体48a与野生型49a的叶片厚度、表皮细胞厚度、栅栏组织厚度、海绵组织厚度进行测量（表3），结果表明，突变体48a海绵组织厚度（44.2±3.00）μm，显著低于野生型49a，叶片厚度、上表皮厚度、下表皮厚度、栅栏组织厚度等指标两者间无显著性差异，通过测算，突变体48a叶片结构紧密度（CTR）32.06%，显著高于野生型49a，叶片叶片结构疏松度（SR）40.11%，显著低于野生型49a（表3）。

3讨论

突变体48a的银色叶可能是叶片结构变化所致，一般叶斑/片颜色变化产生原因主要分两类，色素的变化（叶绿素/花青素等）和叶片结构的变化（表皮细胞/空隙结构）。前人研究普遍认为银斑是叶片结构变化导致的，由于上表皮组织与栅栏组织之间的空隙，使光线达到绿色组织时候发生二次反射，在叶片上表皮形成多边形的光反射，而不是正常绿叶上皮细胞形成的白色点状光反射，使得叶片呈现偏灰白色，即银色的叶片/叶斑[8-10]。本研究结果表明，银叶突变体48a的叶绿素含量比野生型49a虽有显著降低，但也不会造成叶面显示银灰色，从突变体48a叶片解剖学特征显示，上表皮细胞与栅栏组织、下表皮细胞与海绵状组织之间有明显的空隙，其中上部空隙更大，这与张慧杰、张站备等[11-12]对西葫芦银斑研究一致，但他们的研究主要是基于西葫芦银叶病的叶片结构，突变体48a与西葫芦银叶病叶片在结构上虽然相似，但西葫芦银叶病会造成植株长势弱、植株矮小、生长点皱缩等特征[4]，而突变体48a与野生型49a相比，除叶片呈银灰色外，植株整体长势正常，与野生型差别不大。所以突变体48a叶绿素含量明显减低，但长势正常的原因值得进一步研究。

银叶突变体48a的银叶表型为单基因的隐性遗传，与Lopez-Anido等[13]研究结果一致，他们在西洋南瓜和中国南瓜杂交后代中发现了1个完全银叶，研究表明由隐性基因grl控制。而Coyne[14]和Paris[15]等研究认为，南瓜银斑叶受M基因的显性遗传，且认为影响银叶性状变异的主要因素有3个，（1）细胞结构：V基因作用最强的部位是位于叶脉的腋处的细胞。（2）修饰基因：影响了M基因的时空表达。（3）包括温度/干旱在内的环境因素。据笔者田间试验表明，突变体48a的银叶性状，不受环境影响，在不同季节、不同环境下种植均显示完全银叶，也不受时空表达影响，在全生育期内均显示银色叶。目前南瓜的基因组测序已经完成[16]，下一步拟利用全基因组混池测序的方法，进行银叶基因的快速定位，为后续研究该基因在南瓜中的作用机理奠定基础。

遗传学毕业论文范文模板(二)：高职临床医学专业医学遗传学课程教学改革探讨论文

[摘要]面对高职院校医学遗传学课程教学的困境及主要问题，围绕提高学生学习兴趣和教学效果的目标，本文从高职临床医学专业学生特点、学校现实情况及人才培养目标出发，分析适应于高职临床医学专业的医学遗传学课程定位、课程目标及内容设置，举例探讨优化抽象性、理论性强、重点教学内容的方式方法，提出改革、创新课堂教学方法和考核评价手段，以提升学生的学习主观能动性，探讨提升高职医学遗传课程教学质量的途径。

[关键词]高职；医学遗传学；教学改革

[中图分类号]R394；G712[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2020）01（c）-0185-05

醫学遗传学是研究人类遗传性疾病的病因、遗传方式、诊断、预防和治疗的一门学科，也是基础医学与临床医学之间的桥梁课程，是医学院校学生必须学习和掌握的一门课程。但高职院校在培养目标、学生层次、教材、教学、实验环境等方面有其自身的特点，学生层次不一、课时少、实验室硬件条件较差等。教师如何选择教育模式来激发学生兴趣和提高教学效果，进行教学的诊断与改革是个值得探讨的问题。

1课程定位

高职院校的医学遗传学课程时临床医学专业必修的一门专业拓展课程，是一门理论+实践的课程，其功能是对接专业人才培养目标、面向基层医院、卫生所、社区医院等工作岗位，目标是在培养学生掌握基本医学遗传理论知识的同时，形成良好的医学职业行为操守，建立能尊重患者、为患者服务、替患者着想的职业素质[1]。

2课程目标与内容设置

医学遗传学课程理论知识涉及面广，综合了细胞学、分子生物学、遗传学、医学伦理学等知识[2-4]。课程的整体设计不仅要让学生掌握医学遗传学的基本知识、遗传病发生的机制以及遗传方式，学会利用产前诊断的原理帮助人类减少出生缺陷，降低遗传病的发生率，而且应注重遗传伦理学、医学法律法规等医学人文知识的渗透融合[5-7]。高职的临床医学生通过学习能掌握医学遗传学的经典理论和技能，同时形成良好的职业素养，逻辑推理和创新思维也得到开发，为卫生保健和医疗实践服务。本课程总课时32学时，其中理论课26学时、实验课6学时。

2.1课程目标

该课程教学的知识培养目标是使得学生能熟练掌握遗传的细胞学基础以及分子生物学基础知识，学会利用遗传的基本规律分析常见遗传病的传递方式，学会对人染色体进行核型分析，能运用医学遗传学原理解释一些常见的临床遗传病的遗传机制；其能力培养目标是培养学生具备分析正常核型、识别常见染色体病的能力，绘制系谱及分析常见单基因遗传方式的能力和初步诊断常见遗传病以及具备优生指导的能力；职业素质培养目标是树立辨证唯物主义的生命观、客观的职业认知及职业意识、热爱医学专业、良好的职业行为习惯及职业道德，塑造严谨的学术学风、务实的职业态度、良好的职业道德和积极的职业价值观，促进学生个性化发展、人格逐步完善，同时具有良好的合作精神和服务意识[8-9]。

2.2内容设置

课程理论教学主体内容包括医学遗传学概述、遗传的分子学基础、遗传的细胞学基础、遗传的基本规律、单基因遗传病、多基因遗传病、染色体畸变与染色体病、优生学等部分。该课程设置与传统理论、纯实验实训课程比较，该课程凸显了学科融合、逻辑推理思维能力培养、实验技能训练及理论联系临床等特点。

长沙卫生职业学院（以下简称“我校”）根据高职临床医学专业学生的人才培养目标及特点优化设计，該课程的实验课开设染色体核型分析、系谱分析、唐氏筛查3个实验，均注重遗传学理论、实验技能及医学人文知识的融合渗透（表1）。高职医学院校培养的临床医学生对接的是基层医疗卫生机构，染色体核型分析实验通过手工剪纸的方式让学生熟指人类21对染色体的基本形态结构，掌握根据各组染色体的形态特征进行分类，并能进行核型分析，了解常见的染色体疾病及核型；系谱分析实验整体设计锻炼学生能在临床实践中绘制出患者的家族系谱并进行简单分析，了解常见遗传病的临床表现及遗传方式；唐氏综合征筛查实验通过血清学的方法分析21-三体综合征的临床意义，普及唐氏综合征的影响因素，并从遗传学角度培养学生分析解决优生问题的能力，增强优生观念，做好基层优生宣传。

3教学内容的优化

将教学内容进行优化整合，注重理论知识设计的简约性，同时融入临床内容将教学过程丰富和生动活化，积极倡导自主、合作、探究的学习方式，采取活动体验和问题探讨等方式进行指导。如Prochazkova等[10]在讲授医学分子遗传学时，采用游戏化、数据模拟的方式，开发的交互式应用程序模拟了一个家族遗传性疾病的分子遗传学诊断过程，大大地吸引了学生的学习兴趣，提高了教学效果。

3.1枯燥乏味、抽象性教学内容的优化

对枯燥乏味、抽象性的教学内容进行趣味化加工处理，如讲授染色体病时，适当插入一些病例图片，既形象、生动，又记忆深刻，理论性较强的内容进行简易化及图示化处理（表2、图1）。

3.2难理解、理论性较强的教学内容的优化

对于难理解、理论性较强的内容进行归纳总结，帮助学生理清思路。如讲解遗传的分子学基础时，针对基因的分类及结构，文字的讲解使得学生很容易混淆和不理解，即使加上基因的结构图，高职的学生还是觉得模糊不清，可适当加上图表的方式进行汇总归纳，帮助学生进行理解和记忆（图2）。

4创新和丰富课程教学方式方法

根据高职医学生的特点、高职医学遗传课程的培养目标，该课程的课堂教学方法应注重教与学互动、教学方式多样化、内容兴趣化。

4.1根据课程内容需要，采取多样化的教学方法

案例教学及讨论教学法可将临床案例搬入课堂学习，在学生早期还未积累经验时，给学生提供熟悉的学习背景，帮助学生整合应用专业知识、全面学习评估具体的临床问题，激发学生学习的兴趣，引发学生对专业知识的理解、工作态度和职业理念的探究，了解职业行为及态度在真实经验或想象的经历中的应用[11-12]。例如讲解单基因遗传病时，分析共显性遗传时，举例ABO血型的遗传方式，以故事的形式假设某院同一天出生了4个孩子，已知4个孩子的血型分别是A、B、O、AB，4个孩子父母的血型分别为O与O、AB与O、A与B、B与B，请你采用遗传学的知识帮护士将4个孩子准确无误地分配给他们的父母？通过故事和叙事的方式，演示推理过程，解释遗传学知识，拓展医务工作职业行为及涉及的法律法规问题，使学生加深印象和理解，引导学生树立良好的职业行为习惯。案例叙述教学应强调学生参与评论事件，促使学生认识蕴含在行动中的价值观，这种教学方法可充分展示医务工作者的能力，调动学生的积极性参与讨论，促进教学互动[13]，使学生以学生的角度是评价、剖析、辨别、反思医学行为，提高其发现、分析和解决问题的综合能力，促进学生对问题进行主动思考和归纳，将自己的观点与他人的观点相对比而做出深思熟虑的选择，塑造自己的思想和行为。情境教学法通过角色扮演的教学方式，让学生处于医务工作的环境。在讲述常染色体遗传病时，举例史诗级的生物学家达尔文，为什么他无后代，因为他与他的表妹结婚，虽然生育了10个孩子，但有3个从小就夭折，剩余的7个孩子，除了二女儿终身未婚，其余的都终身不育，该实例为解释婚姻法中避免近亲婚配提供了实际基础。在此过程中，要求学生绘制系谱图，通过连连看的方式说明亲缘系数（图3），假设自己置身于系谱图中的角色，估算亲近结婚的遗传病发病风险，解释遗传规律，拓展医学遗传伦理学中有关遗传病患者的婚配与生育权问题，由此激发学生的学习兴趣，培养学生主动学习的能力，同时增强课堂趣味性。

Ⅲ2与Ⅱ5之间有两段不间断的连线，两者为二级亲属；Ⅲ2与Ⅲ5之间有三段不间断的连线，两者为三级亲属

4.2边缘性的遗传学内容，采用多元结合的教学方法

边缘性的遗传学内容，采用多元结合的教学方法[14]。例如，八成以上的罕见病由遗传因素引起，而且国内的罕见病误诊、漏诊很多，但因为罕见性遗传病种类多、发病率低，大多遗传学的教材中未曾涉及，如果利用有限的课堂教学提高学生对罕见遗传病的诊断识别能力具有重要意义，南通大学的陈曹逸等[15]指出采用“课堂教学+撰写综述+课堂讨论+教师总结点评”的多元教学方法，不仅能提高学生的探索能力和学习兴趣，也能丰富教学双方的交流与沟通，活跃课堂教学氛围。

4.3用信息手段，開展互联网教学

将信息技术与医学遗传学课堂教学内容深度融合，以网络资源平台拓展个性化学习空间，多媒体教学资源由少量文字、图片、数据图表、动画、音频、视频等元素组成，能给学生以更强烈的感官记忆[16-17]。我校的医学遗传学课程充分利用学院“学习通”信息化教学平台，为学生提供了丰富的教学课件、专题讨论资料、课程文献资料、课后复习资料等，开展网上教学答疑、疑难案例讨论等活动，形成集电子教案、试题库、文献库、教学反馈等为一体的网络教学资源平台，实现“教学-学习-辅导”无缝对接。在课前，任课老师通过学习平台共享教学资源让学生进行预习，学生在预先过程出现的相关问题反馈到教师，教师通过平台了解学生基本信息，并根据学生的课前反馈情况进行有目的的教学设计；在上课中，教师可通过教学平台进行师生互动，教师可通过导入问题至平台中，学生通过手机直接回答问题，采用信息化的手段使得每个学生都可参与教学的课堂提问或讨论，教师可根据全部的学生结果进行分析，针对学生集中容易出错的知识点、部分未讲解清楚的内容等进行针对性的讲解，帮助学生进一步地理解和掌握；在课后，教师根据学生的课前预习和课堂教学情况进行有针对性的课后作业，学生在规定时间内完成课后作业并提交平台，教师对做错题的同学进行个别辅导，实现私人订制式的个人辅导[18]。普及遗传学相关专业网站，如中国遗传咨询网、中国遗传学会遗传咨询分会，学生可以在相应的网上查看相关遗传疾病详细、专业的、科学的遗传学知识和相关病例分析，拓宽医学视野和见解，激发学习热情。

5改革考核方式及手段

篇10

卵巢肿瘤是女性生殖器最常见的三大恶性肿瘤之一。由于缺乏早期诊断手段，卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤之首。尽管妇科医师为了提高卵巢癌患者的生存率，在早期发现、药物研发、改进手术技巧及化疗方案等方面不断做出努力，卵巢癌患者的5年生存率也仅从37%提高至46%，近30年来没有明显提高。Singer等提出了卵巢浆液性癌发生发展的二元论机制，在此基础上Malpica等首先提出了卵巢浆液性癌的组织学分级为两级分级系统，即卵巢浆液性癌分为高级别卵巢浆液性癌和低级别卵巢浆液性癌，两级分级系统与卵巢浆液性癌的二元论发生机制相符合，应用前景广泛。

1.卵巢浆液性癌发病机制的传统观点

卵巢浆液性癌的传统发病模式认为：卵巢癌起源于卵巢表面上皮，上皮内陷形成皮质包涵囊肿，当其周围环境发生变化时诱导表面上皮发生化生陛改变，向苗勒型上皮分化，而后这些具有苗勒型上皮的囊肿再发生转化，形成浆液性癌。尽管在卵巢皮质中可以见到内衬苗勒型上皮的包涵囊肿，但支持囊肿向癌转化的形态学与遗传学基础并未见有报道。另有一种说法认为卵巢癌直接起源于位于输卵管及卵巢旁的苗勒型上皮，即第二苗勒系统。这些具有第二苗勒系型上皮的囊肿逐渐增大，细胞之间逐渐推挤，最后代替了卵巢周围的组织，形成卵巢肿瘤。

2.卵巢浆液性癌发病机制的新观点

2.1卵巢浆液性癌的组织学发生机制 近年来，随着临床病理学及分子遗传学的研究不断进展，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将是卵巢癌的重要起源地。国外对具有卵巢癌遗传倾向的妇女进行预防性切除输卵管卵巢，许多学者提出输卵管伞端存在盆腔浆液性癌的早期病变，认为大多数卵巢癌可能为继发病变，输卵管伞端将一部分输卵管卵巢中可以发现高比率的输卵管癌，如果对输卵管进行仔细检查，在伴有BRCA突变病例发生的恶性肿瘤患者中，均可发现输卵管原发的病变。Kindelberger等认为盆腔浆液性癌均源自输卵管，输卵管上皮恶变后肿瘤细胞通过伞端向盆腔播种，形成卵巢、腹膜浆液性癌，而输卵管的早期恶性病变被命名为输卵管上皮内癌。由于形态学和免疫表型难以区分病变来源，于是误认为卵巢为原发地。由于特殊的解剖位置，输卵管伞端与卵巢表面毗邻，正常的输卵管上皮自输卵管伞端脱落后，经排卵后受损的卵巢表面上皮直接种植于卵巢表面，形成包涵囊肿，并成为浆液性癌的细胞起源，而后因为不同的基因突变，形成了卵巢高低级别级别的浆液性癌。

2.2卵巢浆液性癌的分子生物学发生机制

2.2.1低级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 有研究发现，KRAS、BRAF、ERBB2、p16基因在低级别卵巢浆液性癌组织中的阳性表达率高达68%，而在高级别卵巢{液性癌组织中几乎不表达，其中KRAS或BRAF基因突变在与交界性浆液性肿瘤邻近的良性浆液性囊腺瘤中也有发生，说明这些基因突变是卵巢低级别浆液性癌发生的早期事件。它们可以激活下游的丝裂原活化蛋白酶（MAPK）信号，促进生长信号向核内传递，导致细胞增殖失控，并促进其向恶性肿瘤转化。CyclinDl是激活MAPK的下游区靶点，它在细胞周期从G1-s期的转化起重要作用。已有研究发现大多数低级别卵巢肿瘤中有CyclinDl的过表达。也有学者研究Pax2在低级别浆液性癌中表达显著高于高级别浆液性癌，Pax2蛋白为核转录因子，正常情况下在胚胎器官发育早期表达，在晚期和成熟组织中关闭，但其在低级别浆液性癌中的信号转导通路尚不清楚。另外染色体突变也是形成肿瘤的原因之一，卵巢低级别浆液性癌与交界性浆液性肿瘤相比，更易发生1p、5q，8p、18q、22q和Xp染色体的等位基因失衡，特别是chlp36半合子缺失经常发生在卵巢低级别浆液性癌中，而在交界性肿瘤中非常少见，抑癌基因miR-34位于该区域，其缺失可以导致交界性肿瘤细胞生长失控，最终导致低级别浆液性癌发生。

2.2.2高级别卵巢浆液性癌的分子生物学机制 卵巢高级别浆液性癌发生是多基因、多步骤改变的过程。研究发现，p53、MIBI、bcl2、c-KIT、HER-2～eu蛋白在高级别卵巢浆液性癌中的阳性表达明显高于低级别卵巢浆液性癌，其中p53基因突变是目前比较公认的卵巢高级别浆液性癌中最常见的事件，p53蛋白在卵巢高级别浆液性癌中的阳性率达80%，即使在p53印记细胞中也有57%的突变率。（输卵管粘膜上皮p53蛋白呈强阳性表达者被命名为p53印记。）因此，p53基因突变是癌变发生的一个早期事件，并参与到肿瘤发展的全过程。细胞恶变过程仍需要其他分子生物学改变的参与，有学者对具有遗传性BRCAl基因突变患者的p53印记及输卵管上皮内癌进行研究，发现输卵管上皮内癌中存在野生型BRCAl等位基因的杂合性缺失而不存在于p53印记中，说明p53基因突变后BRCAl、2基因功能丧失，可能是推动细胞癌变的关键事件。P53基因和BRCAl、2基因共同丧失功能，使整个基因组稳定性降低，使多个染色体断裂、缺失、非整倍体及多倍体形成等异常改变，DNA扩增或缺失，常见cyclinEl、AKT2、Notch3、PIK3CA及c-Myc等基因扩增，常见CD-KN2A、B及Rbl、CSMDl及DOCK4等基因纯合子缺失。甚至早在输卵管上皮内癌中也存在DNA拷贝数的改变。所有这些改变会导致一系列致癌基因激活或抑癌基因失活，使肿瘤细胞得以大量增殖，从早期输卵管上皮内癌变快6速发展为卵巢高级别浆液性癌。

篇11

关键词 惊恐障碍；基因

惊恐障碍是一种反复发作的严重焦虑。目前解释其病因机制的假说很多，神经生化方面的假说包括经典神经递质类GABA、5-HT、DA和Ach等功能异常假说，以及神经肽类CCK与DA平衡失调假说等。遗传因素在惊恐障碍的发生中也可能起一定的作用，因为在对人灶族系的调查中发现，焦虑症患者的近亲中，本病发生率为15%，是一般居民的3倍[1]；对双生子的调查中发现，单卵双生子的同病率为50%，焦虑素质为65%，而双卵双生子同病率仅4%，焦虑素质仅13%[1]；这些研究表明惊恐障碍具有明显的遗传倾向，其病因至少部分是出在基因上。

随着分子遗传学技术的发展，近年在基因水平对惊恐障碍病因的探讨进行了不少研究。

一、惊恐障碍与GABAA受体基因

γ-氨基丁酸（GABA）受体分为GABAA和GABAB两种亚型。GABAA亚型受体与氯通值、安定受体组成一个复合体，该复合体是由α、β、γ、δ亚基组成的一种四聚体，门控着氯通值。α亚基上有安定结合点；β亚基上有GABA结合点；γ亚基本身不能和苯二氮卓类或GABA结合，但它是寡聚受体与苯二氮卓类高亲和时所必需的；δ亚基上则没有结合位点，其功能尚不清。α、β、γ、δ亚基的肽链都是4次跨越细胞膜的结构[2，3]。

GABAA受体一氯通道一安定受体复合体在抗焦虑中起着重要的作用；GABAA受体与氯通道偶联，门控着氯通道，GABAA受体激动剂（如GABA）可激活GABAA受体，打开氯通道，使细胞外CI-内流、氯导增加，引起突触后膜超极化，产生对神经元的抑制效应，因此呆产生抗焦虑作用；苯二氮类抗焦虑药（如安定等）作用于安定受体，可使GABAA受体上调，进而使GABAA受体对GABA的亲和性增加、与GABA的结合增多，从而使GABAA受体打开氯通道的频率增加，增强GABA的突触后抑制效应，呈现抗焦虑效果；巴比妥类药直接作用于氯通道，使氯通道打开的时间延长，也具有抗焦虑作用。总之，GABAA受体激动剂、安定受体激动剂和巴比妥类药物，由于它们分别作用于GABAA受体、安定受体和氯通道，均具有抗焦虑作用。反之，致焦肽（diazepam binding inhibitor，DBI）是一种内源性的安定结合抑制剂，可使GABAA受体下调，使GABAA与配基的结合减少，可引起焦虑；β-carbolin与安定受体结合，减弱GABA的作用，也可引起焦虑；印防已毒素可使氯通道关闭，拮抗GABA的作用，可引起惊厥。所以，GABAA受体—氯通道—安定受体复合体在焦虑的发生和治疗中均起着十分重要的作用[2]。

GABAA受体—氯通道—安定受体复合体的亚基具有极大的多态性，人类GAGAA受体复合体亚基共有13个变异体，其中α亚基有7种变异体（α1～α7），β亚基有3种变异体（β1～β3），γ亚基有2种变异体（γ 1～γ2），而δ亚基目前尚未发现有变异体[3]。有假说认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体亚基变异体的不同有关，而由于每个亚基变异体都是由一个唯一的基因编码、由其相应的mRNA所转录，所以该假说进一步认为惊恐障碍的易感性及药物治疗的反应性与GAGAA受体复合体基因多态性、mRNA水平有关。Tanay（1996）[4]研究发现，分别给鼠慢性投以抗惊恐药丙米嗪、苯乙肼、甲唑安定可改变脑干GABAA受体复合体α1、β2、γ2亚基mRNA的水平，进而使特异性GABAA受体复合体的亚基表达改变，而这些基因表达的改变又不同于那些由非抗惊恐的抗焦虑药（布斯哌隆）所产生的改变，这有力支持了上述假说。Crowe（1997）[5]进一步检测了编码GABAA受体复合体8个亚基变异体的基因（α1～α5、β1、β3、γ2），在104个严格定义的惊恐障碍患者、134个广义的惊恐障碍或亚综合征惊恐障碍患者上述基因之间进行连锁研究，但结果示发现存在连锁，不支持上述假说，认为惊恐障碍不是由所检测的8个GABAA受体复合体亚基基因的任何一个基因的突变引起。

二、惊恐障碍与5-HT1D受体基因

药物的抗焦虑的作用还涉及其他递质系统，如NE系统尤其中枢蓝斑区，是预期危险的觉醒中枢；DA系统可能与情感性行为和焦虑表现有关；5-HT系统尤其在背际核，对焦虑的适应性行为起抑制作用。上述递质系统互相联系共同作用于脑的不同水平发挥作用[6]。

血浆皮浆类固醇含量上升，可反馈性地使T-HT更新率加速、5-HT机能活动过盛，可能与焦虑的发生有关[7]；5-HT还可促进ACTH的分泌，从而调节和影响焦虑情绪反应[1]。抗焦虑药苯二氮类可降低5-HT活性、抑制脑内5-HT的更新率、减慢5-HT的耗存速度，这可能与其抗焦虑作用有关[1-7]；抗焦虑药布斯哌隆能降低5-HT能神经元的活力，其抗焦虑作用也与此有关[8]。总之，5-HT系统与焦虑症的发生及治疗关系密切，5-HT受体基因也因此成为惊恐障碍的候选基因之一。

5-HT受本分14训亚型，其中5-HT1D受体还可再细分成5-HT1Dα受体的基因第1080位碱基可出现C与T转换，形成以080多态性[9]；编码5HT1Dβ受体的基因第276位碱基可出现A与C转换，形成A276G多态性[9]；这2个多态性均为静态多态性，不直接改变所编码的氨基酸结构，但它们可能间接影响5-HT1D受体的表达水平，进而影响惊恐障碍的易感性。所以，Ohara(1996)[9]研究了一组惊恐障碍患者和正常对照，对他们的5-HT1Dα与β受体基因进行测序分析，但结果发现两组间上述两个多态性均无明显的差异，不支持5-HT1D受体基因影响惊恐障碍易感性之说。

三、惊恐障碍与D4受体基因

多巴胺D4受体主要分布于额叶皮质区，由于编码D4受体的基因极具有多态性，这些多态性可能影响D4受体的功能，使该基因也成为评价惊恐障碍的候选基因之一。目前共发现D4受体基因有十种多态性，包括3种静态多态性和7种动态多态性。D4受体基因起始密码子上游第11密码子上第一31位碱基C可转换为T，从而形成多态性C-31T，等位基因A1（即第一31位碱基为C）频率为0.93，A2频率为0.07[10]；D4受体基因起始密码子下游第11密码子中第31位碱基G可转换为C，使所编码的D4受体上第11位氨基酸Gly置换为氨基酸Arg，从而形成多态性Gly11Arg，等位基因A1（即第31为碱基G）频率为0.99，A2频率为0.11[10]；D4受体基因第36至42密码子上一段21bp长的碱基序列可出现缺失，所形成多态性的等位基因A1无21bp的缺失，等位基因A1有21bp的缺失[10]。Cichon（1995）[10]研究148个德国正常人、256个精神分裂症患者、99个情感障碍患者和一组惊恐障碍患者，发现所有患者的多态性C-31T、Gly11Arg与正常人均无明显差别，在精神分裂症患者、情感障碍患者和正常人均未发现21bp的缺失，但在1个惊恐障碍患者发现有这个罕见的缺换变异，这可能意味着该缺失变异参与了惊恐障碍的发生，但也可能是机会性的假阳性结果。

四、惊恐障碍与CHRNA4基因

中枢神经递质NE对应激所引起的下丘脑—垂体—肾上腺反应起抑制作用，而乙酰胆碱（Ach）可促进ACTH的分泌，进而可调节和影响焦虑情绪反应[1]；最近又有研究发现，焦虑症患者胆碱胆碱酯酶活性明显偏低，这提示焦虑与胆碱酯酶活性偏低有关[1]。总之，Ach能系统与焦虑症的发生关系密切。

Ach受体分N与M两种亚型，N型Ach受体（nicotinic acetylcholine receptor，CHRN）在中枢神经系统分布十分广泛，在大脑皮质层、边缘系统的海马、杏仁核、纹状体都有分布。CHRN受体由四种亚基因组成，亚基分别命名为α、β、γ、δ，每个亚基是一个分子量约55kD的跨膜糖蛋白，它们按α2βγδ比例组成CHRN受体，总分子量约275kD；5个亚基呈五边形排列，共同围成CHRN受体的离子通道壁，总体呈不对称的哑铃状，每个CHRN受体胞外侧均有两个Ach结合位点，位于两个α亚基的第192和193位的半胶氨酸残基上，它们具有识别和结合Ach的能力；当Ach离子（主要是Na+）通过离子通道进入细胞内，突触后膜发生电位变化，产生生理效应[3]。

组成CHRN受体的亚基具有多种变异体[3]，其中α亚基具有6种变异体（α2～α7），β亚基具有3种变异体（β2～β4），这些变异体可改变CHRN受体的功能，每个变异体由各自唯一的编码，其中编码α4亚基的基因（CHRNA4基因）定位于20q13.3基因座[11]。已有研究发现焦虑障碍与EEG低电压（LVEEG）相关联，约有1/3的VLEEG病例与基因座20q13.3连锁[1]，所以有假说认为惊恐障碍的易感性也可能与CHRNA4受体基因有关，为了探讨二者之间的关系，Steinlein（1997）[11]检测了一组惊恐障碍病人和正常人3个不同的CHRA4基因多态性的等位基因频率，结果发现无显著差异，该研究不支持CHRNA4基因与惊恐障碍之间存在关联。

五、惊恐障碍与CCKB基因

胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）是一种神经肽，它主要是在细胞体内合成，其前体是由130个氨基酸组成，经过翻译后加工可产生CCK39、CCK33、CCK8和CCK4等活性肽片段[12]。CCK4低剂量可诱发惊恐障碍病人的惊恐发作[13]，所以CCK有可能参与惊恐障碍的发生。

CCK受体分两个亚型，即CCKA和CCKB受体，CCKA受体分布于外周，而CCKB受体分布于大脑皮质、纹状体等[12]，所以编码CCKB受体的基因是惊恐障碍的候选基因。Kato（1996）[13]用SSCP方法筛查了22个惊恐障碍家系的先证者CCKB基因的突变，发现两个多态性：在10个病人外显子4与5之间的内含子上发现有一个多态性2491CA，在1个先证者外显子2的胞外环上发现一个错义突变（1550GA，Val125Ile）；在另外34个不相关的惊恐障碍病人和112个正常对照中检测这个错义突变，发现8.8%(3/34)的病人和4.4%（5/112）的正常人有这个突变。但这些突变在患者与正常人之间的差异均未达显著性，所以认为这些突变在惊恐障碍中没有病理生理意义。

六、结语

对惊恐障碍的分子遗传学研究已进行了不少，目前主要集中在探讨惊恐障碍与GABAA、5-HT1D、D4、CHRNA4受体基因及CCKB基因的关系。这些研究中除了发现D4受体基因一个21bp缺失变异可能参与了惊恐障碍的发生之外，共余研究均为阴性结果。但这并不能使我们对寻找惊恐障碍的易感基因失去信心，因为以前的研究尚存在不足之处：①对候选基因的亚型及多态性的的类型调查不全：如对GABAA受体复合休13种亚基基因只调查了8个，尚有5个未调查；对5-HT受体基因14种亚型只调查了1个，尚有13个未调查；对D4受体基因10种多态性只调查了3个，尚有7个未调查；对CHRN受体11种亚基基因只调查了1个，尚有10个未调查。②样本量较小：惊恐障碍可能是一种遗传异质性疾病，是由多个基因微小的遗传效应叠加而致病的，所以要调查每个基因与惊恐障碍的关系，往往需林大样本才能发现阳性结果，以前的研究样本量都不大，难以排除假阴性结果的可能性，况且目前唯一发现阳性结果的那个研究也可能因为样本量太小，难以排除是机会性造成的假阳性结果。所以有关惊恐障碍的分子遗传学研究还有等于进一步扩大样本量、深入全面地进行。

参考文献

1沈渔村主编，精神病学，第三版，北京：人民卫生出版社，1995，413～416

2许绍芬主编。神经生物学。第一版，上海：上海医学大学出版社，1992。142～151

3陈宜张主编。分子神经生物学。第一版，北京：人民军医出版社，1995；107～117

4 Tanay VA et al.Neuropharmacology，1996;35:(9～10):1457

5 Crowe RR et al.Am J Psychiatry，1997;154(8):1096

6陈彦方等主编。新编临床精神药物手册。第一版，山东：山东科学技术出版社，1998。115～116

7沈渔村主编。精神病学。第三版，北京：人民卫生出版社，1995。39～43

8 徐韬园。上海精神医学，191；新（3增）：42

9 Ohara K et al.Bop Psychiatr，1996;39(1):5

10 Cichon S et al.Psychiatr Genet，1995;5(3):97

篇12

[中图分类号] R542.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）10（b）-0022-04

肥厚型心肌病是一种相对常见的显性遗传性疾病，约50%患者有家族史，在我国发病率约为1/500[1]。肥厚型心肌病以不对称性心肌肥厚、心肌纤维肥大、排列紊乱为病理特征，其中，由于左心室流出道（LVOT）在静息或应激状态下出现血流动力学梗阻的被称为梗阻性肥厚型心肌病（HOCM），大约25%的HCM患者存在左心室流出道梗阻，提示患者预后不良，是青少年尤其是35岁以下运动员心源性猝死（SCD）的最常见原因[2]。HCM 在世界范围内的人群发病率约为0.2%[3]，患者年死亡率约为1%[4]。HCM是致病基因、修饰基因、环境等因素共同作用的结果。本文就HOCM的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面综述。

1 病因遗传学

分子遗传学研究发现，编码肌小节结构蛋白的基因突变是肥厚型心肌病的根本病因，数个基因中的一个发生突变即可致病[5]，大约50%的HCM患者是由于心肌肌小节蛋白基因突变所致。与基因突变有关的肥厚型心肌病在分子水平上是一种“肌小节疾病”[6]，编码肌小节蛋白的基因突变是肥厚型心肌病形成的分子基础[7]。已发现和报道13个突变基因和超过400个位点突变与HCM的发病有关[8]，其中有11种是编码肌小节结构蛋白的基因[9]。8个常见的致病基因导致50%的病例，编码β肌球蛋白重链的MYH7基因及编码心脏肌球蛋白结合蛋白C的MYBPC3基因为HCM最常见的两个致病基因，已报道与HCM相关的MYH7突变超过180个[10]，在心肌的能量供应产生中具有重要的作用，MYH7突变引起的HCM占35%～50%[11]。MYBPC3基因突变引起的HCM 占20～25%[12]。心脏肌钙蛋白T（TnT）是一种重要的调节蛋白，该基因突变引起的HCM 约占15～20%[11]，这类患者具有心肌肥厚程度轻、猝死发生早、预后不良的特点。其他与HCM 相关的基因还包括肌钙蛋白I3 基因（TnI3）、α-原肌球蛋白基因（TPM1）、肌球轻链蛋白基因（MYL2、MYL3）及心脏肌动蛋白基因（ACTC1）等，这些基因突变引起的HCM 所占比例相对较小，每个基因占1%～5%甚至更少。研究还发现，核基因编码的线粒体磷酸载体蛋白（PiC）Gly72Glu同质性突变导致HCM患者的肌肉线粒体ATP合成障碍[13]。HCM与其他疾病一样，即使同一个家族或不同家族携带同一突变是否发病，个体之间差异很大，不同的基因突变也可有同样的临床表现，这些差异与环境因素、性别差异、遗传因素、不同的致病与修饰基因、表观遗传因素有关。

多种因素参与了HCM的发生和发展过程。已发现HCM患者体内存在儿茶酚胺活性增强和环磷酸腺苷的储存减少。美国国家心肺血液中心的研究发现，HCM患者中33%心室间隔及心房肌的钙拮抗剂受体增加，胞质内钙调节机制异常可能参与HCM发病过程。另外，HCM患者血浆中去甲肾上腺素、心钠素和脑钠肽浓度均显著增高，其中，脑钠肽浓度可以反映心室内压力阶差和左心室舒张功能不全，而心钠素只反映左心室舒张功能不全。

2 病理和病理生理

HOCM患者通常表现为室间隔增厚为主、心室壁其他各部分正常或不同程度增厚，整体心室心肌形态呈现复杂多样。典型的病理表现为心肌显著肥厚和心室腔缩小，并且以左心室肥厚多见，显微镜下可见心肌纤维粗大、交错排列。病理生理改变的特点是动力性压力阶差的存在，最初认为这种压力阶差为主动脉瓣下区的肌性括约肌作用所致，目前认为是面对肥厚室间隔的二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）导致原已狭小的左心室流出道（由显著肥厚的室间隔，或因二尖瓣位置异常引起的狭窄）进一步狭窄。当流出道存在压力阶差时，左心室射血受到机械性梗阻，为二尖瓣前向运动跨越流出道，在收缩中期与室间隔接触所致。而舒张功能不全为HCM最具特征性的病理生理改变，大多数HCM患者，无论是否有临床症状的出现，均可出现心室舒张功能异常[14]。心肌间质纤维化和心肌细胞排列紊乱使室壁僵硬度增加，引起心室弛缓及扩张异常从而导致心室舒张充盈改变，心室充盈压升高，使舒张充盈时间推迟，降低了心室舒张速度，导致心室舒张功能异常。而引起心肌缺血的主要原因是肥厚心肌心壁内冠状动脉异常，血管内径缩小且血管壁增厚，使血管舒张储备力受损，心肌需氧量增加，尤其是存在流出道压力阶差患者，可反复引起室壁张力增高和增加心肌氧耗以及收缩期主动脉的高速血流对冠状动脉血流的抽吸作用，促使心肌缺血坏死和纤维化，形成恶性循环，最终导致心力衰竭。主动脉瓣下压力阶差>30 mm Hg，可成为HOCM患者猝死、产生心力衰竭、脑卒中的独立预后因素。有文献指出，安静时流出道压力阶差>30 mm Hg，总死亡危险增加。此外，心房负荷的增加、二尖瓣返流、肥厚心肌质量的增加、心肌缺血，可导致多种形态的心律失常，以房性心律失常多见，占35%～50%。房性和室性心律失常是HOCM患者死亡的重要原因之一。

3 梗阻机制

肥厚型心肌病根据其左心室流出道内的血流动力学特点可分为梗阻性与非梗阻性。而HOCM主要特点为左室与主动脉流出道压差超过50 mm Hg。根据梗阻发生在LVOT的不同部位，包括：（1）二尖瓣水平梗阻。最常见，二尖瓣前叶收缩期前向运动（SAM）是HOCM患者LVOT梗阻的主要原因。而SAM的原因有室间隔肥厚致肌位置发生变化以及二尖瓣在左室流出道的位置异常，致使二尖瓣向室间隔靠拢；（2）左心室中部梗阻。与室间隔中部、肌肥厚和左室心尖部室壁瘤形成有关，左室中部梗阻时，收缩期在左心室形成两个心腔，上端心腔的血流射入主动脉，心尖部形成的高压腔血流在舒张早期反流入左心房；（3）心尖部梗阻。由心尖肥厚肌肉的过度收缩所致，可导致极高的压力阶差；（4）右室流出道梗阻。较少见，当右室的肥厚心肌收缩时，将血液射入由室上嵴及中隔旁肌束带构成的相对狭小的右室流出道而导致梗阻。大约50%的HCM患者可出现动力性LVOT梗阻，同时伴SAM现象。因此，所有HCM患者都应检测LVOT压力，以早期发现隐匿性流出道梗阻的高危患者[15]。可采用药物激发试验（如输注多巴酚丁胺）和运动激发试验[16]，目前推荐和提倡的方法为运动激发试验，其最符合人体生理变化，而输注多巴酚丁胺可能出现假阳性，一般不主张应用[17]。

4 临床表现

临床症状及体征与年龄相关，年龄越大，症状、体征越多。HOCM主要临床表现为：舒张功能障碍、心力衰竭、快速型心律失常、心房颤动（发生率至少为20%，是引起栓塞的主要原因）及心源性猝死，症状表现为劳力型呼吸困难、胸痛、心悸、晕厥、猝死等。梗阻型与非梗阻型患者的临床表现无明显差异，梗阻型患者胸闷胸痛的表现更明显。HOCM患者易发生多种形态的室上性心律失常、室性心动过速、心室颤动甚或心源性猝死，心房颤动、心房扑动等房性心律失常也较常见。猝死的主要危险因素是恶性心律失常、室壁过厚、流出道阶差超过50 mm Hg。多数患者可长期无明显症状，心源性猝死往往是HOCM患者的首次症状表现[18]。心脏收缩期杂音为HOCM的常见体征，以胸骨左缘明显，向心尖部传导但无颈部传导，杂音强度与梗阻程度有关，站立时、Valsalva动作、硝酸酯类等增加心肌收缩力或减轻心脏负荷可使杂音增强，反之则杂音减弱。

5 诊断及辅助检查

超声心电图（UCG）：UCG是目前诊断HOCM常用且最重要的无创检查方法，敏感性和特异性较高，可直观地判定心肌肥厚的部位和程度、心功能及流出道压力阶差，其典型的UCG改变为：（1）室间隔非对称性肥厚≥15 mm，室间隔厚度/左室游离壁厚度≥1.3；（2）SAM征阳性；（3）LVOT狭窄，一般小于20 mm；（4）主动脉瓣收缩中期呈部分性关闭；（5）彩色多普勒血流显像可评价左心室压力阶差、二尖瓣反流，左心室压力阶差>30 mm Hg。近年来心脏声学造影技术的发展，提高了超声诊断的准确性，它能清晰的显示解剖结构、心内膜边界及心功能、血流信息和心肌灌注。

心脏核磁（MR）：MR可全面清晰地观察左心室各个节段心肌肥厚的范围及程度，可以直观反映心室壁肥厚和室腔变窄，多数表现为心肌影像增强。对于特殊部位心肌壁肥厚和对称性肥厚更具有诊断价值。尤其是心尖部心肌病变，MRI优于超声心动图。

心电图：HOCM患者的心电图改变可早于超声表现，为青年人HOCM的早期诊断提供线索。30%～50%的患者Ⅱ、Ⅲ、aVF及V4～6导联上出现深而窄的Q波（

心内膜心肌活检：心肌细胞畸形肥大，排列紊乱有助于诊断。

基因检测：基因检测可以早期诊断，其特异性达99.9%，是肥厚型心肌病诊断的金标准，但敏感性为50%～70%[17]。

6 治疗

HOCM 的治疗是一个长期甚至终生的过程，治疗原则是减轻LVOT梗阻，弛缓肥厚心肌，缓解症状，抗心律失常，预防猝死。许多HOCM患者常无重要症状，通常无需治疗干预。对仅有轻度症状的患者可予以药物控制。对药物治疗无效，且LVOT 梗阻较重的 HOCM 患者，可考虑非药物治疗。

6.1 药物治疗

主要的治疗药物包括以下几种：（1）β受体阻滞剂。β受体阻滞剂是治疗HOCM患者的一线药物，有效率可达60%～80%。其通过减慢心率，降低心肌收缩力，减轻收缩期二尖瓣的前向运动，延长舒张期， 延长心室充盈时间，使心肌有效灌注时间延长，心肌耗氧量减少，减小流出道压差，其本身还具有抗心律失常作用。使用β受体阻滞剂从小剂量开始，目标心率为60 /min。（2）钙离子通道阻滞剂。通过阻断心肌细胞钙离子通道 ，降低心肌收缩力，改善心肌顺应性，从而改善心室舒张功能。常用有维拉帕米、地尔硫 。与β阻滞剂合用时，二者负性肌力作用增加，可能会引起严重的窦性心动过缓及房室传导阻滞，故一般不推荐二者联合应用。（3）丙吡胺。对于不能耐受β受体阻滞剂、钙拮抗剂的治疗，已出现呼吸困难，运动受限患者，国外建议用丙吡胺，丙吡胺为Ⅰa类抗心律失常药物，其通过减弱心肌收缩力，提高周围血管阻力而改善心脏的舒张功能，还可治疗HOCM并发的心律失常，其单独使用时致心律失常作用较小。因其有较强的负性肌力作用，合并心力衰竭时应慎用。西苯唑啉亦为Ⅰ类抗心律失常药，可改善HOCM 患者心脏舒张功能，且其抗胆碱能作用较弱，可用于治疗左室中部梗阻性 HCM。另有研究结果表明，醛固酮可能是 HCM 突变基因与临床表型之间的一座重要桥梁，醛固酮受体拮抗剂如螺内酯等或可成为治疗 HCM 的新型药物。不推荐血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），它们仅适合没有左心室流出道梗阻的患者，出现明显心功能不全、心脏扩张的终末阶段疾病时可适当应用。伴有梗阻和瓣膜损伤、反流的患者是感染性心内膜炎的危险人群，尽管其发病率不高，但预后差、病死率较高，对那些梗阻严重、瓣膜功能不全的患者应在抗感染的基础上积极手术治疗，以减少死亡率。建议对流出道梗阻程度严重并伴有瓣膜明显损伤的患者预防心内膜炎。

6.2 非药物治疗

对药物治疗无效、有明显症状且LVOT梗阻严重患者，即应考虑非药物治疗，非药物治疗方法主要有以下几种：

外科手术治疗：对静息流出道压差>50 mm Hg（青少年>75～100 mm Hg），并且有明显心功能不全者，通过切除部分肥厚心肌，解除机械梗阻，修复二尖瓣反流，可有效降低压力阶差，明显解除或缓解心力衰竭，是有效的治疗方案，但心律失常是常见的术后并发症[19]。

经皮室间隔心肌化学消融术（PTSMA）：其原理是通过导管注入无水酒精，闭塞冠状动脉的间隔支，使其支配的肥厚室间隔心肌缺血坏死，使心室流出道梗阻消失或减轻，从而改善HOCM患者的临床症状[20]。该治疗方法微创和相对安全，并发症在不断减少，其主要并发症是需要永久起搏器置入的完全性房室传导阻滞。其近期疗效可靠，但其是否可以改善患者的长期预后，是否优于传统的外科手术及DDD起搏器安置术，尚未有定论[21]。对于年龄

双腔心脏起搏治疗：对于发生急性呼吸困难、胸痛等症状，超声证实静息流出道压力阶差>30 mm Hg的患者，双腔起搏通过改变心室收缩顺序而降低压力阶差，减轻左心室流出道梗阻。尤其是老年患者疗效明显，但不推荐做为首选治疗。

埋藏或自动心脏复律除颤器（ICD）：尽管外科手术和PTSMA均可减轻HOCM患者的症状，提高生活质量[22]，但仍有较高的死亡率。HOCM患者主要危险因素的存在即心脏骤停（心室颤动）存活者，未成年猝死的家族史，晕厥史，自发性持续性室性心动过速，运动时低血压，恶性基因型患者对猝死有重要的预测价值，近年来主张应用ICD预防[23]，置入ICD能有效终止致命性室性心律失常，恢复窦性心律，提高HCM高危患者生存率，是预防猝死的最有效措施。

心脏移植：终末期心衰的患者可考虑心脏移植，为治疗的最后选择，目前尚不能普遍开展。

6.3 并发症的治疗

心律失常：心房颤动是HOCM的重要并发症，可触发致命性室性心动过速，亦可形成左心房血栓，是导致脑卒中的主要原因，因此，抗心律失常治疗能有效的改善左心室充盈，预防猝死。胺碘酮是治疗和预防HOCM患者心房颤动复发的最有效药物。

心力衰竭：小剂量利尿剂可减轻肺淤血症状，发展至终末期的患者，药物治疗应采用标准的抗心力衰竭治疗，包括利尿剂、ACEI和洋地黄治疗，对于无心力衰竭的HOCM患者应避免使用这三种药物，因为它们可加重LVOT的梗阻。

目前所有的治疗方法均不能根治HOCM，应根据患者症状及梗阻情况实施个体化治疗，选择合理、有效、风险低的治疗方案。

7 预防与展望

HCM基因诊断技术在国外已经成熟且被广泛应用，对患者家族成员和怀孕患者进行妊娠早期的基因检测可以早期诊断，但如何预防疾病发生及基因突变对预后的预测价值仍然面临着很大的挑战。我国这方面研究工作开展较少，需要开展中国HCM基因突变谱的研究，进行突变与临床表现的关联研究，探讨能否通过基因突变预测患者的预后。而HOCM的遗传及分子生物学发病机制尚处于研究阶段，尚有30%以上的致病基因没有发现。其病理生理及临床表现复杂，进一步的分子遗传学研究对HOCM的早期诊断及治疗有重要意义。阻止突变基因表达或校正突变基因，RNA催化技术使突变基因功能缺失，可能是一种理想的治疗选择。基因治疗有望通过抑制基因突变，使其编码的蛋白失活而成为HOCM的根治手段。

[参考文献]

[1] 惠汝太. 肥厚型心肌病的诊断与治疗进展[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（6）：82-85.

[2] Maron BJ，Shirani J，Poliac LC，et al. Sudden death in young competitive athletes：Clinical， demographic， and pathological profiles[J]. JAMA，1996，276（3）：199-204.

[3] Maron BJ，Towbin JA，Thiene G，et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies：an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology，Heart Failure and Transplantation Committee；Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups；and Council on Epidemiology and Prevention[J]. Circulation，2006，113（14）：1807-1816.

[4] Hershberger RE，Cowan J，Morales A，et al. Progress with genetic cardiomyopathies：screening，counseling，and testing in dilated，hypertrophic，and arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J]. Circ Heart Fail，2009，2（3）：253-261.

[5] 童晓明. 肥厚性心肌病的研究新进展[J]. 心肺血管病杂志，2000，19（1）：74-77.

[6] 廖玉华. 从心肌病病因学研究走向临床诊断与治疗实践[J]. 中华心血管病杂志，2007，35（1）：31-33.

[7] Knollmann BC，Chopra N，Hlaing T，et al. Casq2 deletion causes sarcoplasmic reticulum volume increase，premature Ca2+ release，and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J]. J Clin Invest，2006，116：2510-2520.

[8] 高明明. 肥厚型心肌病的遗传学研究进展[J]. 心肺血管病杂志，1995，14（1）：61-62.

[9] Ho CY，Seidman CE. A contemporary approach to hypertrophic cardiomyopathy[J]. Circulation，2006，113： e858-862.

[10] Tanjore R，RangaRaju A，Vadapalli S，et al. Genetic variations of β-MYH7 in hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy[J]. Indian J Hum Genet，2010，16（2）：67-71.

[11] Seidman CE，Seidman JG. Molecular genetic studies of familial hypertrophic cardiomyopathy[J]. Basic Res Cardiol，1998，93（Suppl3）：13-16.

[12] Niimura H，Bachinski LL，Sangwatanaroj S，et al. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardiomyopathy[J]. N Engl J Med，1998，338（18）：1248-1257.

[13] Mayr JA，Merkel O，Kohlwein SD，et al. Mitochondrial phosphate-carrier deficiency：a novel disorder of oxidative phosphorylation[J]. Am J Hum Genet，2007，80（3）：478-484.

[14] Carasso S，Yang H，Woo A，et al. Diastolic myocardial mechanics in hypertrophic cardiomyopathy[J]. J Am Soc Echocardiogr，2010，23（2）：164-171.

[15] Prinz C，Farr M，Hering D，et al. The diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy[J]. Dtsch Arztebl Int，2011，108（13）：209-215.

[16] 乔树宾，袁建松. 肥厚型心肌病的治疗[J]. 国际心血管病杂志，2011，38（1）：9-13.

[17] 葛均波，崔洁. 无创检查在肥厚型心肌病诊断中的应用[J]. 国际心血管病杂志，2011，38（1）：5-8.

[18] 宋艳瑞，刘忠，顾淑莲，等. 肥厚型心肌病的致病分子机制研究进展[J]. 遗传，2011，33（6）：549-557.

[19] 崔彬，许建屏，王巍，等. 肥厚型梗阻性心肌病围术期心律失常特点及治疗策略[J]. 中国循环杂志，2011，26（2）：129-132.

[20] Kimmelstiel C，Krishnamurthy B，Weintraub A，等. 酒精室间隔消融术与肥厚型心肌病[J]. 中华心血管病杂志，2009，37（12）：1074-1077.