生物信息学的发展趋势范文

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篇1

中图分类号：G4233文献标识码：A文章编号：1009-5349（2017）06-0019-02

近些年，生物信息学顺应时代变化而成为生命科学的新兴领域。[1]生物信息学主要是对核酸和蛋白质两个大方向的数据进行处理与分析。[2]目前，生物信息学作为基础课程在各高校生物科学专业及相关专业开设。其教学质量的高低对于培养学生的综合能力具有重要的意义。[3]因此，各高校在教材选择、课程安排、教学内容、实践教学等方面不断进行改进。[4]优秀的生物信息学教材是提高教学质量的基础。对不同的教材进行对比分析，从中选取适合相关专业的教材，是教师的必要工作。本文对五种生物信息学教材进行分析，为不同专业对于教材的选择提供参考和建议。

一、研究方法及教材简介

（一）文献研究法

笔者主要从以下三个方面进行文献检索。首先，搜索与生物信息学教材分析相关的著作。其次，利用中国知网、万方数据库等检索与教材分析相关的期刊论文。最后，借鉴优秀教师的教案，仔细阅读并进行分析。深入了解相关生物信息学教材分析的背景以便进行整理分析。

（二）对比研究法

本文主要选取了五种生物信息学教材，根据教材的基本框架结构及特点，对其进行对比分析，分析总结不同教材之间异同。

二、生物信息学教材分析

随着课程改革的不断完善，针对不同地区、不同专业，教材的使用也趋向多元化。生物信息学教材是教师进行教学活动的基础。对不同的生物信息学教材进行对比，以便教师作出最适合的选择。如表1所示，对五种教材从宏观角度进行内容上的分析。

如表1所示，从中可看出这五种教材从整体编写方面，都涵盖了核酸和蛋白质两个主要层面。主要内容包括：生物信息学的概念及发展历程、数据库的介绍、生物信息学常用统计方法、基因组学、蛋白质组学等几大方面。并且，大多数教材都附有思考题，有利于学生课后对知识进行运用及加深理解。只是随着生物信息学的飞速发展，不同版本的教材增添了新的相关的知识。同时不同教材的侧重点略有差异。

另一方面，从表1中可看出，五种教材所包含的章节为7到15章不等。这说明，随着科学技术的不断发展，更多的前沿知识不断地填充到教材中。所以，随着时间的变化，不同的教材，具有各自的特色。

首先，教材的侧重点不同。随着各物种的基因组计划的不断完成，生物信息学发展实现了质的飞跃。并且融入到各个领域中。例如：由李霞、雷建波编写的《生物信息学》，侧重介绍了生物信息学与疾病的相关联性。教材在内容和形式上有所创新。突出实用性，以临床实际问题作为编写出发点；而刘娟编写的《生物信息学》一书中，以丰富的实例，重点介绍了相关数据库和软件的功能、应用策略和使用方法。在章节编排上涉及微阵列数据分析的内容，突出了生物信息学与数学的融合。

其次，不同教材的难度存在差异性。陶士珩编写的《生物信息学》较基础，包含了生物信息学基本内容，力求使学生全面了解和掌握生物信息学领域的重要基础知识与基本操作技能。而陈铭编写的《生物信息学》，根据生物信息学多学科融合的特点，增添编程与统计学知识，教材所涉及的知识范围广泛。使得无论是对教师还是学生来讲，都要求具有深厚的学科背景。

最后，学科之间联系程度差异。生物信息学作为一项生物科学的工具，不仅仅应用于生物学，同时，在医学、农业专业、计算机科学等领域。[10]但不同教材所体现生物信息学与其他学科的联系程度不尽相同。例如：吴祖建编写的《生物信息学分析实践》一书，主要包含了数据库检索、引物设计、序列分析等诸多技术问题。书中以图表形式为主，文字介绍为辅，以让学生学会操作为主，将生物信息学与计算机科学紧密结合。

三、结语

生物信息学重要特点为学科交叉性，涉猎范围广。不同的生物信息学教材适用于不同专业。本文对五种教材进行对比分析，根据教材不同特色并结合不同专业特点，为教师选择适合的教材提出建议。陶士珩、刘娟编写的两版不同《生物信息学》，内容基础，适用农业专业和师范专业作为教学用书；李霞、雷健波编写的教材，主要突出了与医学相关联系，适用于医学专业用书；陈铭、吴祖建所编写教材，注重与计算机科学的关联，实践性强，有利于培养学生动手操作能力，适用于计算机专业。

参考文献：

[1]朱杰.生物信息学的研究现状及其发展问题的探讨[J].生物信息学，2005，3（4）：185-188.

[2]赵屹，谷瑞升，杜生明.生物信息学研究现状及发展趋势[J].医学信息学杂志，2010（5）：2-6.

[3]倪青山，金晓琳，胡福泉等.生物信息学教学中学生创新能力培养探讨[J].基础医学教育，2012，14（11）：816-818.

[4]向太和.我国现有《生物信息学》教材和网络资源的分析[J].杭州师范学院学报（自然科学版），2006，5（6）.

[5]陶士珩.生物信息学[M].北京：科学出版社，2007.

[6]刘娟.生物信息学[M].北京：高等教育出版社，2014.

[7]吴祖建.生物信息学分析实践[M].北京：科学出版社，2010.

[8]陈铭.生物信息学（第二版）[M].北京：科学出版社，2015.

[9]李霞，雷建波.生物信息学（第二版）[M].北京：人民卫生出版社，2015.

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1.生物信息学在农业模式植物研究领域中的应用

1997年5月美国启动国家植物基因组计划（npgi），旨在绘出包括玉米、大豆、小麦、大麦、高粱、水稻、棉花、西红柿和松树等十多种具有经济价值的关键植物的基因图谱。国家植物基因组计划是与人类基因组工程（hgp）并行的庞大工程［4］。近年来，通过各国科学家的通力合作，植物基因组研究取得了重大进展，拟南芥、水稻等模式植物已完成了全基因组测序。人们可以使用生物信息学的方法系统地研究这些重要农作物的基因表达、蛋白质互作、蛋白质和核酸的定位、代谢物及其调节网络等，从而从分子水平上了解细胞的结构和功能［5］。目前已经建立的农作物生物信息学数据库研究平台有植物转录本（ta）集合数据库tigr、植物核酸序列数据库plantgdb、研究玉米遗传学和基因组学的mazegdb数据库、研究草类和水稻的gramene数据库、研究马铃薯的pomamo数据库，等等。

2.生物信息学在种质资源保存研究领域中的应用

种质资源是农业生产的重要资源，它包括许多农艺性状（如抗病、产量、品质、环境适应性基因等）的等位基因。植物种质资源库是指以植物种质资源为保护对象的保存设施。至1996年，全世界已建成了1300余座植物种质资源库，在我国也已建成30多座作物种质资源库。种质入库保存类型也从单一的种子形式，发展到营养器官、细胞和组织，甚至dna片段等多种形式。保护的物种也从有性繁殖植物扩展到无性繁殖植物及顽拗型种子植物等［6］。近年来，人们越来越多地应用各种分子标记来鉴定种质资源。例如微卫星、aflp、ssap、rbip和snp等。由于对种质资源进行分子标记产生了大量的数据，因此需要建立生物信息学数据库和采用分析工具来实现对这些数据的查询、统计和计算机分析等［7］。

3.生物信息学在农药设计开发研究领域中的应用

传统的药物研制主要是从大量的天然产物、合成化合物，以及矿物中进行筛选，得到一个可供临床使用的药物要耗费大量的时间与金钱。生物信息学在药物研发中的意义在于找到病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结构和功能关系，从而指导设计能激活或阻断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目中找到正确的研发方向。生物信息学为药物研发提供了新的手段［8，9］，导致了药物研发模式的改变［10］。目前，生物信息学促进农药研制已有许多成功的例子。itzstein等设计出两种具有与唾液酸酶结合化合物：4-氨基-neu5ac2en和4-胍基-neu5ac2en。其中，后者是前者与唾液酸酶的结合活性的250倍［11］。目前，这两种新药已经进入临床试验阶段。tang sy等学者研制出新一代抗aids药物saquinavir［12］。pungpo等已经设计出几种新型高效的抗hiv-1型药物［13］。杨华铮等人设计合成了十多类数百个除草化合物，经生物活性测定，部分化合物的活性已超过商品化光合作用抑制剂的水平［14］。

现代农药的研发已离不开生物信息技术的参与，随着生物信息学技术的进一步完善和发展，将会大大降低药物研发的成本，提高研发的质量和效率。

4.生物学信息学在作物遗传育种研究领域中的应用

随着主要农作物遗传图谱精确度的提高，以及特定性状相关分子基础的进一步阐明，人们可以利用生物信息学的方法，先从模式生物中寻找可能的相关基因，然后在作物中找到相应的基因及其位点。农作物的遗

传学和分子生物学的研究积累了大量的基因序列、分子标记、图谱和功能方面的数据，可通过建立生物信息学数据库来整合这些数据，从而比较和分析来自不同基因组的基因序列、功能和遗传图谱位置［15］。在此基础上，育种学家就可以应用计算机模型来提出预测假设，从多种复杂的等位基因组合中建立自己所需要的表型，然后从大量遗传标记中筛选到理想的组合，从而培育出新的优良农作物品种。

5.生物信息学在生态环境平衡研究领域中的应用

在生态系统中，基因流从根本上影响能量流和物质流的循环和运转，是生态平衡稳定的根本因素。生物信息学在环境领域主要应用在控制环境污染方面，主要通过数学与计算机的运用构建遗传工程特效菌株，以降解目标基因及其目标污染物为切入点，通过降解污染物的分子遗传物质核酸 dna，以及生物大分子蛋白质酶，达到催化目标污染物的降解，从而维护空气［16］、水源、土地等生态环境的安全。

美国农业研究中心（ars） 的农药特性信息数据库（ppd） 提供 334 种正在广泛使用的杀虫剂信息，涉及它们在环境中转运和降解途径的16种最重要的物化特性。日本丰桥技术大学（toyohashi university of technology） 多环芳烃危险性有机污染物的物化特性、色谱、紫外光谱的谱线图。美国环保局综合风险信息系统数据库（iris） 涉及 600种化学污染物，列出了污染物的毒性与风险评价参数，以及分子遗传毒性参数［17］。除此之外，生物信息学在生物防治［18］中也起到了重要的作用。网络的普及，情报、信息等学科的资源共享，势必会创造出一个环境微生物技术信息的高速发展趋势。

6.生物信息学在食品安全研究领域中的应用

食品在加工制作和存储过程中各种细菌数量发生变化，传统检测方法是进行生化鉴定，但所需时间较长，不能满足检验检疫部门的要求，运用生物信息学方法获得各种致病菌的核酸序列，并对这些序列进行比对，筛选出用于检测的引物和探针，进而运用pcr法［19］、rt-pcr法、荧光rt-pcr法、多重pcr［20］和多重荧光定量pcr等技术，可快速准确地检测出细菌及病毒。此外，对电阻抗、放射测量、elisa法、生物传感器、基因芯片等［21-25］技术也是未来食品病毒检测的发展方向。

转基因食品检测是通过设计特异性的引物对食品样品的dna提取物进行扩增，从而判断样品中是否含有外源性基因片段［26］。通过对转基因农产品数据库信息的及时更新，可准确了解各国新出现和新批准的转基因农产品，便于查找其插入的外源基因片段，以便及时对检验方法进行修改。目前由于某些通过食品传播的病毒具有变异特性，以及检测方法的不完善等因素影响，生物信息学在食品领域的应用还比较有限，但随着食品安全检测数据库的不断完善，相信相关的生物信息学技术将在食品领域发挥越来越重要的作用。 　生物信息学广泛用于农业科学研究的各个领域，但是仅有信息资源是不够的，选出符合自己需求的生物信息就需要情报部门，以及信息中介服务机构提供相关服务，通过出版物、信息共享平台、数字图书馆、电子论坛等信息媒介的帮助，科研工作者可快速有效地找到符合需要的信息。目前我国生物信息学发展还很不均衡，与国际前沿有一定差距，这需要从事信息和科研的工作者们不断交流，使得生物信息学能够更好地为我国农业持续健康发展发挥作用。

参考文献：

［1］yockey hp，platzman rp，quastler h.symposium on information.theory in biology.pergamon press，new york，london，1958.

［2］郑国清，张瑞玲.生物信息学的形成与发展［j］.河南农业科学，2002，（11）：4-7.

［3］骆建新，郑崛村，马用信等.人类基因组计划与后基因组时代.中国生物工程杂志，2003，23，（11）：87-94.

［4］曹学军.基因研究的又一壮举——美国国家植物基因组计划［j］.国外科技动态，2001，1：24-25.

［5］michael b.genomics and plantcells：application ofgenomics strategies to arabidopsis cellbiology［j］.philostransr soc lond b bio sci，2002，357（1422）：731-736.

［6］卢新雄.植物种质资源库的设计与建设要求［j］.植物学通报，2006，23，（1）：119-125.

［7］guy d，noel e，mike a.using bioinformatics to analyse germplasm collections ［j］.spri

nger netherlands，2004：39-54.

［8］郑衍，王非.药物生物信息学，化学化工出版社，2004.1：214-215.

［9］俞庆森，邱建卫，胡艾希.药物设计.化学化工出版社，2005.1：160-164.

［10］austen m，dohrmann c.phenotype—first screening for the identification of novel drug targets.drug discov today，2005，10，（4）：275-282.

［11］arun agrawal，ashwini chhatre.state involvement and forest cogovernance：evidence from the indianhmi alayas.stcomp international developmen.t sep 2007：67-86.

［12］tang sy.institutionsand collective action：self-governance in irrigation ［m］.san francisco，ca：icspress，1999.

［13］pungpo p，saparpakorn p，wolschann p，et a.l computer-aided moleculardesign of highly potenthiv-1 rt inhibitors：3d qsar and moleculardocking studies of efavirenz derivatives［j］.sar qsar environres，2006，17，（4）：353-370.

［14］杨华铮，刘华银，邹小毛等.计算机辅助设计与合成除草剂的研究［j］.计算机与应用化学，1999，16，（5）：400.

［15］vassilev d，leunissen j，atanassov a.application of bioinformatics in plant breeding［j］.biotechnology & biotechnological equipment，2005，3：139-152.

［16］王春华，谢小保，曾海燕等.深圳市空气微生物污染状况监测分析［j］.微生物学杂志，2008，28，（4）：93-97.

［17］程树培，严峻，郝春博等.环境生物技术信息学进展［j］.环境污染治理技术与设备，2002，3，（11）：92-94.

［18］史应武，娄恺，李春.植物内生菌在生物防治中的应用［j］.微生物学杂志，2009，29，（6）：61-64.

［19］赵玉玲，张天生，张巧艳.pcr 法快速检测肉食品污染沙门菌的实验研究［j］.微生物学杂志，2010，30，（3）：103-105.

［20］徐义刚，崔丽春，李苏龙等.多重pcr方法快速检测4种主要致腹泻性大肠埃希菌［j］.微生物学杂志，2010，30，（3） ：25-29.

［21］索标，汪月霞，艾志录.食源性致病菌多重分子生物学检测技术研究进展［j］.微生物学杂志，2010，30，（6）：71-75

［22］朱晓娥，袁耿彪.基因芯片技术在基因突变诊断中的应用及其前景［j］.重庆医学，2010，（22）：3128-3131.

［23］陈彦闯，辛明秀.用于分析微生物种类组成的微生物生态学研究方法［j］.微生物学杂志，2009，29，（4）：79-83.

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“生物信息学”是英文单词“bioinformatics”的中文译名，其概念是1956年在美国田纳西州gatlinburg召开的“生物学中的信息理论”讨论会上首次被提出的［1］，由美国学者lim在1991年发表的文章中首次使用。生物信息学自产生以来，大致经历了前基因组时代、基因组时代和后基因组时代三个发展阶段［2］。2003年4月14日，美国人类基因组研究项目首席科学家collins f博士在华盛顿隆重宣布人类基因组计划（human genome project，hgp）的所有目标全部实现［3］。这标志着后基因组时代（post genome era，pge）的来临，是生命科学史中又一个里程碑。生物信息学作为21世纪生物技术的核心，已经成为现代生命科学研究中重要的组成部分。研究基因、蛋白质和生命，其研究成果必将深刻地影响农业。本文重点阐述生物信息学在农业模式植物、种质资源优化、农药的设计开发、作物遗传育种、生态环境改善等方面的最新研究进展。

1.生物信息学在农业模式植物研究领域中的应用

1997年5月美国启动国家植物基因组计划（npgi），旨在绘出包括玉米、大豆、小麦、大麦、高粱、水稻、棉花、西红柿和松树等十多种具有经济价值的关键植物的基因图谱。国家植物基因组计划是与人类基因组工程（hgp）并行的庞大工程［4］。近年来，通过各国科学家的通力合作，植物基因组研究取得了重大进展，拟南芥、水稻等模式植物已完成了全基因组测序。人们可以使用生物信息学的方法系统地研究这些重要农作物的基因表达、蛋白质互作、蛋白质和核酸的定位、代谢物及其调节网络等，从而从分子水平上了解细胞的结构和功能［5］。目前已经建立的农作物生物信息学数据库研究平台有植物转录本（ta）集合数据库tigr、植物核酸序列数据库plantgdb、研究玉米遗传学和基因组学的mazegdb数据库、研究草类和水稻的gramene数据库、研究马铃薯的pomamo数据库，等等。

2.生物信息学在种质资源保存研究领域中的应用

种质资源是农业生产的重要资源，它包括许多农艺性状（如抗病、产量、品质、环境适应性基因等）的等位基因。植物种质资源库是指以植物种质资源为保护对象的保存设施。至1996年，全世界已建成了1300余座植物种质资源库，在我国也已建成30多座作物种质资源库。种质入库保存类型也从单一的种子形式，发展到营养器官、细胞和组织，甚至dna片段等多种形式。保护的物种也从有性繁殖植物扩展到无性繁殖植物及顽拗型种子植物等［6］。近年来，人们越来越多地应用各种分子标记来鉴定种质资源。例如微卫星、aflp、ssap、rbip和snp等。由于对种质资源进行分子标记产生了大量的数据，因此需要建立生物信息学数据库和采用分析工具来实现对这些数据的查询、统计和计算机分析等［7］。

3.生物信息学在农药设计开发研究领域中的应用

传统的药物研制主要是从大量的天然产物、合成化合物，以及矿物中进行筛选，得到一个可供临床使用的药物要耗费大量的时间与金钱。生物信息学在药物研发中的意义在于找到病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结构和功能关系，从而指导设计能激活或阻断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目中找到正确的研发方向。生物信息学为药物研发提供了新的手段［8，9］，导致了药物研发模式的改变［10］。目前，生物信息学促进农药研制已有许多成功的例子。itzstein等设计出两种具有与唾液酸酶结合化合物：4-氨基-neu5ac2en和4-胍基-neu5ac2en。其中，后者是前者与唾液酸酶的结合活性的250倍［11］。目前，这两种新药已经进入临床试验阶段。tang sy等学者研制出新一代抗aids药物saquinavir［12］。pungpo等已经设计出几种新型高效的抗hiv-1型药物［13］。杨华铮等人设计合成了十多类数百个除草化合物，经生物活性测定，部分化合物的活性已超过商品化光合作用抑制剂的水平［14］。

现代农药的研发已离不开生物信息技术的参与，随着生物信息学技术的进一步完善和发展，将会大大降低药物研发的成本，提高研发的质量和效率。

4.生物学信息学在作物遗传育种研究领域中的应用

随着主要农作物遗传图谱精确度的提高，以及特定性状相关分子基础的进一步阐明，人们可以利用生物信息学的方法，先从模式生物

中寻找可能的相关基因，然后在作物中找到相应的基因及其位点。农作物的遗传学和分子生物学的研究积累了大量的基因序列、分子标记、图谱和功能方面的数据，可通过建立生物信息学数据库来整合这些数据，从而比较和分析来自不同基因组的基因序列、功能和遗传图谱位置［15］。在此基础上，育种学家就可以应用计算机模型来提出预测假设，从多种复杂的等位基因组合中建立自己所需要的表型，然后从大量遗传标记中筛选到理想的组合，从而培育出新的优良农作物品种。

5.生物信息学在生态环境平衡研究领域中的应用

在生态系统中，基因流从根本上影响能量流和物质流的循环和运转，是生态平衡稳定的根本因素。生物信息学在环境领域主要应用在控制环境污染方面，主要通过数学与计算机的运用构建遗传工程特效菌株，以降解目标基因及其目标污染物为切入点，通过降解污染物的分子遗传物质核酸 dna，以及生物大分子蛋白质酶，达到催化目标污染物的降解，从而维护空气［16］、水源、土地等生态环境的安全。

美国农业研究中心（ars） 的农药特性信息数据库（ppd） 提供 334 种正在广泛使用的杀虫剂信息，涉及它们在环境中转运和降解途径的16种最重要的物化特性。日本丰桥技术大学（toyohashi university of technology） 多环芳烃危险性有机污染物的物化特性、色谱、紫外光谱的谱线图。美国环保局综合风险信息系统数据库（iris） 涉及 600种化学污染物，列出了污染物的毒性与风险评价参数，以及分子遗传毒性参数［17］。除此之外，生物信息学在生物防治［18］中也起到了重要的作用。网络的普及，情报、信息等学科的资源共享，势必会创造出一个环境微生物技术信息的高速发展趋势。

6.生物信息学在食品安全研究领域中的应用

食品在加工制作和存储过程中各种细菌数量发生变化，传统检测方法是进行生化鉴定，但所需时间较长，不能满足检验检疫部门的要求，运用生物信息学方法获得各种致病菌的核酸序列，并对这些序列进行比对，筛选出用于检测的引物和探针，进而运用pcr法［19］、rt-pcr法、荧光rt-pcr法、多重pcr［20］和多重荧光定量pcr等技术，可快速准确地检测出细菌及病毒。此外，对电阻抗、放射测量、elisa法、生物传感器、基因芯片等［21-25］技术也是未来食品病毒检测的发展方向。

转基因食品检测是通过设计特异性的引物对食品样品的dna提取物进行扩增，从而判断样品中是否含有外源性基因片段［26］。通过对转基因农产品数据库信息的及时更新，可准确了解各国新出现和新批准的转基因农产品，便于查找其插入的外源基因片段，以便及时对检验方法进行修改。目前由于某些通过食品传播的病毒具有变异特性，以及检测方法的不完善等因素影响，生物信息学在食品领域的应用还比较有限，但随着食品安全检测数据库的不断完善，相信相关的生物信息学技术将在食品领域发挥越来越重要的作用。

 　生物信息学广泛用于农业科学研究的各个领域，但是仅有信息资源是不够的，选出符合自己需求的生物信息就需要情报部门，以及信息中介服务机构提供相关服务，通过出版物、信息共享平台、数字图书馆、电子论坛等信息媒介的帮助，科研工作者可快速有效地找到符合需要的信息。目前我国生物信息学发展还很不均衡，与国际前沿有一定差距，这需要从事信息和科研的工作者们不断交流，使得生物信息学能够更好地为我国农业持续健康发展发挥作用。

参考文献：

［1］yockey hp，platzman rp，quastler h.symposium on information.theory in biology.pergamon press，new york，london，1958.

［2］郑国清，张瑞玲.生物信息学的形成与发展［j］.河南农业科学，2002，（11）：4-7.

［3］骆建新，郑崛村，马用信等.人类基因组计划与后基因组时代.中国生物工程杂志，2003，23，（11）：87-94.

［4］曹学军.基因研究的又一壮举——美国国家植物基因组计划［j］.国外科技动态，2001，1：24-25.

［5］michael b.genomics and plantcells：application ofgenomics strategies to arabidopsis cellbiology［j］.philostransr soc lond b bio sci，2002，357（1422）：731-736.

［6］卢新雄.植物种质资源库的设计与建设要求［j］.植物学通报，2006，23，（1）：119-125.

［7］guy d，noel

e，mike a.using bioinformatics to analyse germplasm collections ［j］.springer netherlands，2004：39-54.

［8］郑衍，王非.药物生物信息学，化学化工出版社，2004.1：214-215.

［9］俞庆森，邱建卫，胡艾希.药物设计.化学化工出版社，2005.1：160-164.

［10］austen m，dohrmann c.phenotype—first screening for the identification of novel drug targets.drug discov today，2005，10，（4）：275-282.

［11］arun agrawal，ashwini chhatre.state involvement and forest cogovernance：evidence from the indianhmi alayas.stcomp international developmen.t sep 2007：67-86.

［12］tang sy.institutionsand collective action：self-governance in irrigation ［m］.san francisco，ca：icspress，1999.

［13］pungpo p，saparpakorn p，wolschann p，et a.l computer-aided moleculardesign of highly potenthiv-1 rt inhibitors：3d qsar and moleculardocking studies of efavirenz derivatives［j］.sar qsar environres，2006，17，（4）：353-370.

［14］杨华铮，刘华银，邹小毛等.计算机辅助设计与合成除草剂的研究［j］.计算机与应用化学，1999，16，（5）：400.

［15］vassilev d，leunissen j，atanassov a.application of bioinformatics in plant breeding［j］.biotechnology & biotechnological equipment，2005，3：139-152.

［16］王春华，谢小保，曾海燕等.深圳市空气微生物污染状况监测分析［j］.微生物学杂志，2008，28，（4）：93-97.

［17］程树培，严峻，郝春博等.环境生物技术信息学进展［j］.环境污染治理技术与设备，2002，3，（11）：92-94.

［18］史应武，娄恺，李春.植物内生菌在生物防治中的应用［j］.微生物学杂志，2009，29，（6）：61-64.

［19］赵玉玲，张天生，张巧艳.pcr 法快速检测肉食品污染沙门菌的实验研究［j］.微生物学杂志，2010，30，（3）：103-105.

［20］徐义刚，崔丽春，李苏龙等.多重pcr方法快速检测4种主要致腹泻性大肠埃希菌［j］.微生物学杂志，2010，30，（3） ：25-29.

［21］索标，汪月霞，艾志录.食源性致病菌多重分子生物学检测技术研究进展［j］.微生物学杂志，2010，30，（6）：71-75

［22］朱晓娥，袁耿彪.基因芯片技术在基因突变诊断中的应用及其前景［j］.重庆医学，2010，（22）：3128-3131.

［23］陈彦闯，辛明秀.用于分析微生物种类组成的微生物生态学研究方法［j］.微生物学杂志，2009，29，（4）：79-83.

［24］王大勇，方振东，谢朝新等.食源性致病菌快速检测技术研究进展［j］.微生物学杂志，2009，29，（5）：67-72.

篇4

生物信息学是一门新兴的交叉学科，有非常明显的理工科特性，即在有良好的生物医学背景下，注重数学思维和计算机操作能力，这对于我们目前以医学专业学习为主的高等医学教育产生一定的挑战。如何在有限的学时基础上，完成生物信息学教学任务的同时，让学生初步掌握科研、临床中应用生物信息学的能力，形成理工科处理医学问题的思维，是目前在八年制学生中开展生物信息学教学迫切需要研讨的问题。笔者作为主讲教师于哈尔滨医科大学完成了两轮八年制生物信息学教学任务，通过教学过程、课后调研及考试分析，总结了八年制学生对学习生物信息学的一些认识和学习期间遇到的问题，在这里共同探讨，以便于推进医学院校生物信息学的教学工作，培养更高理论和实践层次的医学人才。

一、授课对象

课程面向临床医学八年制学生93人、基础医学八年制（基地班）学生60人，学生入学录取分数高于生源地重本线50分以上。开课时两个专业的学生均处于大学三年级，已经学完高数、计算机基础等理工基础课，分子生物、细胞生物等生物学基础课，以及组胚、生理等医学基础课，开课学期同时学习遗传、免疫、病理和药理学课程；部分学生参加PBL教学，已经完成呼吸、消化、循环系统的知识学习。

二、教材和课程内容选择

面向两个轨道分别开展《医学信息分析方法》（36学时）和《生物信息学概论》（56学时）两门课程。两个轨道均以人民卫生出版社规划教材《生物信息学》2010年第一版为主讲教材[2]，结合临床医学和基础医学的学科特点，采取教师自主选择内容的方式讲授。

在临床专业中以疾病理论和分析方法为中心，专题式讲解疾病分析相关资源、研究策略和常用软件工具。36学时的《医学信息分析方法》讲授疾病数据资源和系统理论、遗传多态与疾病定位、转录调控信息学与复杂疾病分析、miRNA表达与疾病分类、疾病状态表观遗传改变，及测序技术与疾病研究进展等6个专题。每个专题包括4学时理论课程和2学时上机实践。理论课程强调分子生物学基础、实验设计思想和分析理念，实践课程以疾病为中心，由教师指引，学生自主完成一个小规模的实验设计、数据下载到结果分析的全程化信息学实践。

在基础专业中强调生物医学研究数据资源、计算生物医学方法和实验设计手段，系统讲解生物信息学在生物医学研究中的理论和实践技术。讲授内容涉及序列数据资源与分析方法、分子进化、基因表达与调控、蛋白质组学信息学、网络系统生物学、遗传和表观遗传计算分析、疾病的计算系统生物学等较全面的生物信息学方法和理论，要求学生能够在生物医学研究中贯穿理工科分析思维，不仅能熟练运用相应的网络资源和软件工具，还能对生物信息学方法理论有一定了解，熟悉不同方法的扩展性应用。理论和实践课基本按照2比1分配，实践课程根据内容需要选取生物学或医学问题进行全程模拟实验。

三、考试形式和分析

现阶段，两个八年制专业的生物信息学教学以必修考查课形式进行，采取开卷考试、实验报告和标书设计三种考核方式，以便于了解学生对本门课程的学习和对生物信息学研究思想的领悟情况。

开卷考试试题均为主观题，其中理论基础题考查概念、重要的研究思路和经典的研究方法；案例分析题要求学生能够在学过的或书本上的知识基础上，联系生物医学知识进行案例分析，选取相应的方法解决特定的问题；思维拓展题给定学生主题词，由学生进行以生物信息学方法为工具的课题流程设计。考试结果表明学生能够通过学习了解基本的生物信息学方法，并具备初步运用新方法解决实际问题的能力，但考试也反映出，大学三年级学生还具有一定的科研思维局限性，不能够完全把握课题设计过程的创新性和可靠性原则。

实践能力考查主要通过实验报告进行，实验报告要写明研究问题名称、实验数据、处理方法、处理结果和结果分析讨论。通过实验报告的提交，学生基本能够就相应的问题自主选择数据、进行一般性软件分析，并能够对实验结果进行知识面内的讨论和思考，得出符合问题要求的结论。

标书设计作为课后实践，要求学生就自己感兴趣的研究方向进行课题设计。设计内容可以为生物信息学方法研究，也可以以生物信息学为工具进行生物医学问题的探讨和分析。大多数学生能够通过文献查阅、原先具备的生物医学知识总结，发现有意义的生物医学问题，设计内容具有现实意义和一定创新性的，部分课题还有较好的可行性。很多标书设计也暴露出在三年级开展生物信息学时，学生的临床医学知识还比较欠缺，有时候不能很好的发现具有医学意义或应用价值的课题，也比较难于理解生物信息学在实际应用中的价值。

四、学生反馈和教学心得

通过课堂互动、课程临近结束时进行的问卷调查，笔者进一步了解了学生在生物信息学学习过程中的一些困惑，及一些意见和建议。主要问题如下：

1、课程理论性强，计算强度大

学生们普遍反映生物信息学与他们学习的其他课程不一样，生物医学课程偏向于文科性质，主要靠记忆，而生物信息学理科特性很强，需要深入理解分析。另外学生的数理知识有限，感到有些算法比较难，根本听不懂。

2、课程内容多，课时少

许多学生通过学习对生物信息学产生了浓厚的兴趣，真切感受到生物信息学对于他们未来的学习、科研和临床工作将有很大帮助，但是课时太少，不能够在现有课时下理解全部理论。

3、实践课时少，计算机能力薄弱

绝大多数学生都认为生物信息学需要通过理论结合实践的方法来学习才能更好的掌握。现有的实践课程只能完成基本的教学任务，对于众多的研究工具和研究方法只有感性认识。另外大家在实践中也感觉到自身的计算机知识很有限，在高通量数据处理面前力不从心，影响对问题的分析能力。

4、课程开课偏早，背景知识不全

很多学生反映三年级时，八年制学生还没有进行统计学、临床各学科的培养，知识背景不足，很难理解生物信息学中重要的算法公式，也很难对医学问题进行更为深入的思考。

学生们的反馈基本上反映出他们在学习生物信息学时所遇到的困难。笔者所在教研室教师（包括多名规划教材的参编者）共同进行了深入探讨，认为应当根据学生意愿向学校申请①增加理论课课时，分别由24和36增加为28和44学时；②增加实践课课时，分别由12和20增加20和28学时；③适当降低理论难度，减少不必要的数学理论推导，提请学校为八年制学生增设概率统计和计算机编程课程。

生物信息学的理工科特性决定了生物信息学课程在医学教育中开展的难度。虽然医学院校学生课业重、训练强度大，但是现代生物医学发展趋势告诉我们，生物信息学必然在未来的生物医学研究中处于关键地位[3]。不断改进教学手段、加强教学过程的趣味性，更为全面的贯彻以疾病和问题为中心的教学理念，培养理工医结合的现代化医学人才是生物信息教学工作者共同的努力方向，这些理念在不久的将来也会随着教学实践的不断深入而在新版《生物信息学》出版时得到进一步体现。

参考文献

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一、背景与意义

随着人类基因组计划的顺利实施和信息技术的迅速发展，GeneBank、EMBL和DDBJ国际三大核酸序列数据库数据量呈指数增长。生物学家、数学家和计算机科学家都面临着一个相同的并且严峻的问题，如何利用、表达这些数据进而分析与解释基因序列间的潜在关系，从中发掘出对人类有利的信息。为迎接挑战，一门涉及生物、数学、物理、化学、计算机科学等诸多科学的新型学科应运而生，并且日益成为二十一世纪自然科学的核心领域之一。

生物信息学的主要研究对象是DNA序列和蛋白质序列，主要通过分类、分析和检索核苷酸序列或氨基酸序列，获取基因编码和调控、代谢途径、DNA和蛋白质结构功能及其相互关系等各方面的知识。所以在生命起源、生物进化以及细胞、器官和个体的出现、生长、病变、消亡等生命科学问题中，生物信息学都起着非常重要的作用。生物信息学是发现生命科学问题中的基本规律和时空联系，发掘生物序列数据中蕴含的生物学意义的交叉学科[1]。

在生物信息学中，序列比对是最基本、最重要的操作。对于基因序列，通过比对可以推测出哪个基因家族可能包含该序列，并可以推测出该序列可能具有的生物学功能；对于蛋白质序列，通过比对可以推测出该序列可能的功能和结构，并可以找出与它同源的蛋白质序列。所以在生物信息学中，序列比对具有非常重要的意义和实用价值。目前，国际上提出了众多经典的比对算法，也开发了众多的序列比对软件。但对于同一组序列，不同的软件采用不同的序列比对算法，其运算速度和比对结果都有很大差异。有些软件考虑了比对结果而运行时间较长，而有些软件运算速度很快比对结果却不理想。一般情况下两者不能同时兼得。所以，对于序列比对算法的研究还有待继续深入。

二、多序列比对的研究现状及发展趋势

多序列比对是双序列比对的一般性推广。由于核酸数据库容量的增长呈指数级，序列比对的数量通常都会远远大于两个，使用动态规划算法来解决比对问题已经是不可行的了，这使得多序列比对成为一NP难题。为了解决这一难题，人们提出了许多近似算法。

2.1动态规划算法

多序列比对最早采用的是动态规划算法来解决。动态规划算法中最为经典的是Needleman-Wunsch算法，其解决思路是把整个问题分解成多个相互联系的子问题，通过依次解决每个子问题，从而解决整个问题。动态规划算法最初用于求解两个序列的比对，当把动态规划的基本思想推广到多序列比对时，3个很短序列的比对还可以顺利进行。比对序列的数量如果超过3个，由于需要很大的存储空间和很长的运行时间，比对根本无法进行下去。所以多序列比对问题不能采用动态规划算法来解决。Carrillo和Lipman等人对该算法进行了改进，提出了Carrillo-Lipman算法，通过减少存储空间将序列比对的数量提高到10。2004年，唐玉荣等人对动态规划算法进行了优化[2]，与基本动态规划法敏感性相同，但降低了算法的时间复杂度，并在减少存储空间方面也有一定的效果。

2.2启发式算法

目前，绝大多数算法属于启发式算法，包括星比对算法，渐进式比对算法，迭代细化方法等。其中应用最早的是星比对算法，而应用最广并且效果较好的是渐进式比对算法。Hogeweg和Hesper首先提出渐进式比对算法，而后Feng和Taylor对其加以完善。与动态规划算法相比，该算法在计算速度、存储空间和序列数目等方面都更加优良。并且，渐进式比对算法能够直接用于构造进化树，反映序列间的进化关系。2005年，段敏等人提出了一种用减少序列比对过程中总评分的方法来达到局部优化目的的多序列比对算法[3]。启发式算法虽然在一定层度上减少了算法的运行时间和存储空间，但都有一些不足之处。星比对算法中，无论采用何种方法并不能保证找到的序列是最好的中心序列。渐进式比对算法中，构造的指导树有时不一定真正反映系统的进化信息，根据指导树渐进比对容易产生局部最优化问题。迭代细化算法中，无法采用何种迭代策略得到的结果最优。

2.3随机算法

多序列比对中，应用最多的随机算法有遗传算法、模拟退火算法和粒子群算法等。遗传算法是一种全局意义上的自适应随机搜索方法，它借鉴生物进化规律，模拟生物进化过程中的一系列事件，包括突变、和选择，最终得到一个优化解。模拟退火算法则是模拟物理中的退火过程并结合复杂系统中的组合优化之间的相似性来寻找最优解。2008年，向昌盛等人提出了将遗传算法和模拟退火算法相结合的遗传退火进化思想[4]，设计了运用该思想进行多序列比对的算法过程，实验结果表明该算法是行之有效的。2011年，徐小俊等人针对粒子群优化易陷入局部最优、收敛速度慢的现象，提出了一种分段取值惯性权重（SW）方法[5]，该方法在解决多序列比对问题时可以有效地避免算法早熟，并提高解的精度。

2.4分治算法

分治算法是把一个大问题分解成若干个小问题来解决。Stoye提出了一种新的分治算法DCA，将Carrillo-Lipman算法引入进来。在不影响特征表现的前提下，把序列分割成完全满足Carrillo-Lipman算法长度要求的子序列，使用Carrillo-Lipman算法进行序列比对。2000年Stoye又提出了一种OMA算法，以达到减少存储空间的目的。2009年，业宁等人设计了一个DCA-ClustalW算法来解决多序列比对问题[6]，从纵向和横向两个方面将复杂问题简单化，并在BaliBase基准数据集上测试了算法的可行性。

2.5其他算法

2006年，陈娟等人给出了多重序列比对的蚁群算法[7]，结果显示蚁群算法可以有效解决多重序列比对问题并具有自适应性、鲁棒性等特点。而文献[8，9]针对蚁群算法易于陷入局部最优解、收敛速度慢等问题，提出了改进的方法。

三、结论

生物信息学中最基本和最核心的问题之一就是多序列比对。由于多序列比对处理的数据越来越庞大和复杂，所以其算法对计算精度和运算速度的要求也越来越高。如何能快速有效的获得比对的结果，一直苦恼着众多的学者们。

参考文献

[1]孙啸，陆祖宏，谢建明.生物信息学基础.北京：清华大学出版社，2005，10-17

[2]唐玉荣，一种优化的生物序列比对算法.计算机工程与设计，2004，25（11）：1936-1945

[3]段敏，许龙飞.生物DNA序列比对算法研究.佳木斯大学学报，2005，23（2）：153-158

[4]向昌盛，周建军，周子英.模拟退火遗传算法在生物多序列比对中的应用.湖南农业科学，2008，（4）：29-34

[5]徐小俊，雷秀娟，郭玲.基于SWGPSO算法的多序列比对.计算机工程，2011，37（6）：184-186

[6]业宁，张倩倩，许翠云.一种多序列比对分值算法DCA-ClustalW.计算机与数学工程，2010，38（11）：30-33

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“是不是也要和典型工科男一样，整天对着电脑看数据，或是画图呢？”

“这会是工作的一部分，因为有不同的分支，就业也有很大的不同。”

很多人听说我学生物医学工程专业，都表现出惊诧的眼神，不知道会学些什么。当他们得知我在医学院，眼里的惊讶就又升了一个等级。是的，我在医学院读工科博士学位，梦想着能成为一个为医学事业效力的工程师。

下一个诺贝尔奖的产出地

生物医学工程是一门新兴的交叉学科，它是工程学、生物学和医学的完美结合。通过研究人体系统的状态变化，运用工程技术手段去控制这类变化，来解决医学中的有关问题，保障人类健康，为疾病的预防、诊断、治疗和康复服务。如果说医生是在临床上给予病人直接的救助，那么生物医学工程师就是通过研发的方式，为医生提供技术支持。

现代医学的迅速发展，离不开高新设备的推动。手术室中高端器械，如高频电刀、激光刀、呼吸麻醉机、监护仪、X射线电视、超声、核磁共振成像技术等，都是生物医学工程高速发展的产物，生物医学工程研究者就是这些医用电子仪器的研发者。当你看扣人心弦的美国医疗剧时，医生常常使用的挽救了无数生命的除颤仪，就得力于医学工程师的研究和设计。

生物材料制作也是生物医学工程的重要组成部分之一。在我国器官捐献还较少，而很多终末期器官衰竭者又在等待新的器官来延续生命，于是人工器官应运而生。生物材料为各种人工器官提供物质基础，器官制造直接关乎生命，是个大学问。制作人工器官的材料必须要充分考虑强度、硬度、挠度、韧性、耐磨性及表面特性等各种物理、机械等性能。由于这些人工器官大多数是植入体内的，所以要求具有耐腐蚀性、化学稳定性、无毒性，还要求与机体组织或血液有相容性。这些材料包括金属、非金属及复合材料、高分子材料等，其中轻合金材料的应用较为广泛。所以，从事这一领域研究不仅要有丰富的医学知识作为基础，还要对物料、材料等方面有深入了解和研究。相信在未来随着技术的成熟，我们会设计出质量高而又成本低的人工器官，为人类的健康作出更大贡献。

最有趣、最前沿的要数神经网络的研究了。大脑是人体最复杂的器官，对脑神经的研究是目前世界各国科学家掀起的一个新热潮。这是一个可能引起重大突破的新兴边缘学科，它研究人脑的思维机理，将其成果应用于研制智能计算机技术。运用智能原理去解决各类实际难题，是神经网络研究的目的，现在这一领域已取得可喜的成果。也许，下一个诺贝尔生物或医学奖的获得者就是研究该领域的生物医学工程科学家。

除此之外，生物医用陶瓷材料、纳米医学、微创医学、生物力学、生物信息学、远程医学与健康信息学等，都是生物医学工程的重要分支。

英语想不好都难

单看这个专业的名字，就能看出这个新兴的交叉学科的三大板块――生物、医学、工程，缺一不可。

第一板块：生物。在该领域，学生要修读化学生物学、生物传感与分析、生物信息学、生物电子学等相关课程。不仅要掌握这些理论基础，还要有生物科学的基本实验技术，能从事试验工作。

第二板块：医学。在医学方面，学生要修读人体生理学、人体解剖与组织学、神经科学、医学统计学等。同时要学习生物医学仪器的基本原理、设计方法，并了解相关仪器的发展趋势，掌握现代医学影像技术的基本原理、技术现状和发展趋势。此前我对医学影像学一无所知，后来去医院和一些厂家实际参观，一张张生动立体的器官美图、核磁共振检查带来的精确诊断，让我领略了生物医学工程的巨大魅力。

第三板块：工程。尽管此专业在很大程度上是为了服务于医学领域，但是在学习的过程中，涉及工科的课程最多，也最复杂。生物力学是必修课，但是有其自身特点，这是一个应用力学原理和方法对生物体中的力学问题进行定量研究的学科。像生物流体力学、生物心血管系统、飞行等与水动力学、空气动力学、边界层理论和流变学等有关的力学问题，学习者了解了这些后可以对自己的身体有更深的认识。除此之外，纳米科学技术引论、成像理论与技术、信息可视化技术、电路与电子技术、计算机硬件与软件、信号处理与分析等实践性较强的课程也是必修课。

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当今，科学技术综合化、整体化的发展趋势日益明显，自然科学各学科间相互交叉、渗透，形成了一系列新兴的边缘学科、交叉学科和综合性学科。学科交叉融合成为了优势学科的发展点、新兴学科的生长点、重大创新的突破点，同时也是人才培养的制高点。进入21世纪后，随着生物科学的飞速发展，物理学与生物学的交叉成为一个重要趋势，物理学中的理论模型、实验技术和计算方法在生物系统中得到了广泛应用，一些具有创新性、对生命科学和医学发展有重大推动作用的物理新技术正是在跨学科研究中发展起来的[1]。因此，国外许多研究型大学纷纷成立了生物、物理和工程学的跨学科研究组织，并积极开展交叉学科研究生教育[2]。与发达国家相比，我国跨学科研究和研究生的培养处在一个起步阶段，相关的教育模式还没有形成较为完整的体系，存在很大的发展空间[3]。如何借助跨学科研究，使研究生教育与现代科技的交叉渗透整体化发展相适应， 是研究生培养工作中一个亟待解决和加强的课题。因此，本文以生物物理交叉学科研究生培养为典型研究范例，对交叉学科研究生教育模式进行深入研究分析，并阐述实践中探索的具体方法和措施。开展生物物理交叉学科研究生教育模式探索，有利于加强学科建设，促进传统优势学科物理学、光学和生物学的发展，培育和造就新的优势学科，催生新的研究方向；有利于培养和提高研究生的创造性，造就具有复合知识结构、能力与素质的创新人才；有利于师资队伍建设，促进具有多学科知识背景的跨学科带头人的迅速成长，为申请国家重大科技课题储备人才。

一、构建交叉学科研究组织和平台，发挥现有学科优势与特色

成立跨学科研究中心、交叉学科研究实验室等跨学科组织，以此学术组织汇集来自不同学科、具有不同知识背景的研究生一起开展科学研究和学术活动，促进不同学科间的实质性渗透、交叉和融合。美国许多著名的研究型大学，如麻省理工大学、斯坦福大学、加州大学伯克利分校等拟定了“Bio-X”计划，组建了跨物理学和生物学的研究中心，把物理学家和生物学家集中到共同的生命科学问题研究中去，以便更好地发挥物理学的思想、理论、技术和方法在生命科学研究中的作用[4]。北京大学成立了“前沿交叉学科研究院”， 开展生物、医学、物理学、工程学跨学科研究，培养交叉学科的复合型优秀人才，在交叉学科研究生培养方面做了有益的尝试[5]。

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中图分类号：Q753

文献标识码：A

文章编号：1672－979X(2010)5－0207－04

21世纪是生物技术和信息技术的世纪。随着人类基因组测序计划的完成，功能基因组学逐渐成为新的研究热点，研究蛋白质组学是功能基因组研究的重要组成部分，是生命科学研究进入后基因组时代的里程碑，也是后基因组时代研究的核心内容之一。

1　蛋白质组与基因组――从基因组到蛋白质组的转变

基因组用于描述生物的全部基因和染色体组成。基因组学包括结构基因组学和功能基因组学两方面的内容。

随着研究的深入，人们认识到单纯基因组信息不能完全揭示生命的奥秘。基因是遗传信息的携带者，蛋白质才是生理功能的执行者和生命活动的直接体现者。几乎所有的生理和病理过程都能引起蛋白质相应的变化，研究蛋白质结构和功能将直接阐明生物体在不同生理或病理条件下的变化机制。由此产生了蛋白质组学(protemics)。在后基因组时代，生命科学的中心任务将是阐明基因组所表达蛋白质的表达规律和生物功能。生命科学的研究重心将从基因组学移向蛋白质组学。

2　蛋白质组学的研究内容

蛋白质组学研究的内容主要有结构蛋白质组学和功能蛋白质组学两方面。结构蛋白质组学主要是研究蛋白质表达模式，功能蛋白质组学主要是研究蛋白质功能模式，目前的研究主要集中在蛋白质组相互作用网络关系上。

目前蛋白质组学又出现了新的研究趋势：(1)亚细胞蛋白质组学分离、鉴定不同生理状态下亚细胞蛋白质的表达，这对全面了解细胞功能有重要意义；(2)定量蛋白质组学精确的定量分析和鉴定一个基因组表达的所有蛋白质已成为当前研究的热点；(3)磷酸化蛋白质组学蛋白质磷酸化和去磷酸化调节几乎所有的生命活动过程。蛋白质组学的方法可以从整体上观察细胞或组织中蛋白质磷酸化的状态及其变化；(4)糖基化蛋白质组学可用于确定糖蛋白特异性结合位点中多糖所处的不同位置。近来在蛋白质组学背景下进行的糖生物学研究已取得了可喜的进展；(5)相互作用蛋白质组学通过各种先进技术研究蛋白质之间的相互作用，绘制某个体系蛋白质作用的图谱。

3　蛋白质组学研究技术

蛋白质组学的发展，既是技术推动又受技术限制。蛋白质组学研究成功与否，很大程度上取决于技术方法水平的高低。蛋白质组学的蓬勃发展主要得益于三大技术突破：固相化pH梯度胶条即IPG胶条的发明和完善；两种软电离质谱技术的出现：蛋白质双向凝胶电泳图谱数字化和一系列分析软件的问世。当前国际蛋白质组研究技术平台的技术基础和发展趋势有以下几个方面。

3.1蛋白质样品制备技术

样品制备是双向电泳成功的关键之一。选择合适的样品制备方法对获得满意的双向电泳图谱非常重要。不同来源的样品有不同的处理方法。目前常用的样品处理技术有液相等电聚焦、亚细胞分级、吸附色谱、连续多步提取方法等。

激光捕获显微切割技术是上世纪末期发展起来的新技术。利用激光切割组织，能高效地从复合组织异性地分离出单个细胞或单一类型细胞群，显著提高样本的均一性。

3.2蛋白质分离技术

3.2.1双向凝胶电泳(2-DE)　其原理是根据蛋白质的等电点和相对分子质量来分离蛋白质。近年双向电泳技术的蛋白质分离分辨率和重复性显著提高。尤其是差异荧光显示凝胶电泳(DIGE)技术，将蛋白质样品经不同的荧光染料CYPRO Ruby(Cy2、Cy3、Cy5)标记后，等量混合双向电泳，蛋白量差异可通过蛋白点荧光信号间的不同比率分辨。此法灵敏度高，所需样品量少，一张胶可同时分析3个样品，减少了工作量，重复性显著提高。目前该技术已得到了广泛应用。

3.2.2高效液相色谱技术(HPLC)　2D-LCO口串联HPLC也是分析蛋白质组学最有效的工具之一。其基本原理是先进行第一向分子筛柱层析，按蛋白质相对分子质量大小分离。从柱上流出的蛋白峰自动进入第二向层析进一步分离，第二向层析通常是利用蛋白质表面疏水性质进行反相柱层析。

3.2.3毛细管电泳(CE)　在高电场强度作用下，按相对分子质量、电荷、电泳迁移率等差异有效分离毛细管中的待测样品。CE分辨率高，分离速度快且易于和ESI-MS实现在线连接，在蛋白质分析中应用的极为广泛。与2-DE比较，CE可在线自动分析蛋白质的分离，并可分析相对分子质量范围不适于2-DE的样品。缺点是复杂样品分离不完全。

3.3蛋白质定量分析

蛋白质组研究中，以2-DE为基础的蛋白质定量方法大致有考马斯亮蓝染色法、银染法、负染法、荧光染色法和放射性同位素标记法等。其中，考马斯亮蓝染色法和银染法是最常用的定量手段，操作简单易行，而且能很好地与质谱鉴定匹配，但灵敏度较低，检测下限为0.2～0.5g，背景较高。

银染的优点是灵敏度高，可染出蛋白质量1ng／点，但与蛋白质量的线性关系不如考马斯亮蓝染色法，且对质谱鉴定影响较大。

负染方法简单快速，但是，其重复性依赖于许多物理化学因素，例如染色液的pH，胶中阴离子浓度、温度等，所以不能作为一种通用方法。

荧光染色法的灵敏度与银染相似但速度快得多，且不需要固定蛋白质。这为后续的蛋白酶解或印迹带来很大方便。此外，荧光染色的线性范围较宽，定量结果较可靠。

在所有的染色方法中，最灵敏的是同位素标记法，20×10-6量的标记蛋白就可通过其荧光或磷光的强度测定。但此方法易污染，易对人体产生伤害，操作也不方便，一般不采用。

3.4蛋白质的鉴定

3.4.1氨基酸组成分析此法可提供蛋白质一级结构信息，耗资低，但速度较慢。所需蛋白质或肽的量较大，在超微量分析中受到限制；且存在酸性水解不彻底或部分降解而致氨基酸变异的缺点，故应结合蛋白质的其它属性鉴定。

3.4.2 C-端或N-端氨基酸序列分析常用Edman降解法测定蛋白质N－端氨基酸序列。常用羧肽酶法、化学降解法测定蛋白质C-端氨基酸序列。目前均可用自动测序仪。

3.4.3质谱能清楚地鉴定蛋白质并准确测量肽和蛋白质的相对分子质量、氨基酸序列及翻译后的修饰，因灵敏度高、速度快、易自动化，已成为蛋白质组研究中主要的蛋白质鉴定技术。

质谱技术的基本原理基于：带电粒子在磁场或电场中运动的轨迹和速度依粒子质量与携带电荷比的不同而变

化，可据此判断粒子的质量和特性。目前常用的质谱仪有气相色谱－质谱仪(GC－MS)：液质联用质谱仪(LC－MS)；电喷雾电离串联质谱仪(ESI－MS－MS)；液相色谱－电喷雾离子化质谱仪(LC－ESI－MS)；基质辅助的激光解吸飞行时间质谱仪(MALDI－TOF－MS)等。其中MALDI－TOF－MS和ESI－MS－MS是简单高效且灵敏的方法，是目前蛋白质组学研究中应用最广泛的生物质谱仪。

3.4.3.1肽质量指纹图谱法鉴定蛋白质在蛋白质数据库中检索实验获得的肽质量指纹图谱，根据肽段匹配率和蛋白质序列覆盖率寻找具有相似肽指纹图谱(PMF)的蛋白质，就可以初步完成蛋白质鉴定。

当前测定蛋白质的肽质量指纹图谱，常用的质谱仪为MALDI－TOF－MS，精度可达0.1个质量单位，灵敏度可以达到分解亚皮摩尔量的蛋白质，并且分析时间极短，适于蛋白质的高通量鉴定。

3.4.3.2质谱测肽序列信息鉴定蛋白质为进一步鉴定蛋白质，可将液相中的肽段经电喷雾电离后进入串联质谱，肽链中的肽键断裂，形成N－端和C－端碎片离子系列。根据肽片段的断裂规律综合分析这些碎片离子系列，可得出肽段的氨基酸序列，联合肽片段的相对分子质量和肽段的序列信息，就足以鉴定一个蛋白质。

表面增强激光解吸电离－飞行时间－质谱(SELDI－TOF－MS)是在MALDI－TOF－MS基础上进一步改进的质谱技术。它通过表面选择性吸附大大降低了样品蛋白质的复杂性，而又能同时分析多样品、多蛋白质，具有分析速度快、简便易行、样品用量少和高通量等特点。

3.4.4同位素标记亲和标签(ICAT)　这是应用MALDI－ToF和LC－MS／MS表达蛋白质差异的定量分析技术。其优点是可以直接测试混合样品而不需分离，能迅速定性和定量鉴定低丰度蛋白质，但也存在特异性吸附、不可逆吸附和容量低等缺点。

3.4.5iTRAQ　iTRAQ试剂是在ICAT基础上发展起来的氨基反应试剂，可标记四重样品，以便用串联质谱仪比较分析丰度。Hirsch等利用iTRAQ-MS／MS研究大鼠肝脏局部热缺血处理后Kuppfer细胞内蛋白质的变化，获得了总计1559种蛋白质的定量比较数据。

3.4.6蛋白质芯片技术这是用于分析蛋白质功能及相互作用的生物芯片。待分析样品中的生物分子与蛋白质芯片的探针分子杂交或相互作用或用其他分离方式分离后，用激光共聚焦显微扫描仪检测和分析杂交信号，从而实现高通量检测多肽、蛋白质及其他生物成分的活性、种类和相互作用。此技术快速、操作简便、样品用量少，可平行检测多个样品，可直接检测不经处理的各种体液和分泌物等。在蛋白质组学研究中较目前用的常规方法有明显优势。

3.5蛋白质之间的相互作用技术

蛋白质之间相互作用是细胞生命活动的基础和特征。目前主要的研究方法有以下几种。

3.5.1酵母双杂交系统这是在真核模式生物酵母中进行的，灵敏度很高。目前此技术不但可用于体内检验蛋白质之间，蛋白质与小分子肽、DNA、RNA之间的相互作用，而且能用于发现新的功能蛋白质，研究蛋白质的功能，对于认识蛋白质组特定代谢途径中的蛋白质相互作用关系网络发挥了重要作用。

这种技术可用于研究大量蛋白质间的相互作用，易自动化、高通量，但存在假阳性和假阴性现象。酵母双杂交系统提供的蛋白质之间可能的相互作用信息，还需通过进一步的生物化学实验确定和排除。

3.5.2噬菌体展示技术主要是在编码噬菌体外壳蛋白质基因上连接一单克隆抗体基因序列。噬菌体生长时表面会表达出相应单抗，噬菌体过柱时，如柱上含有目的蛋白质，则可特异性地结合相应抗体。该技术具有高通量及简便的特点，与酵母双杂交技术互为补充，弥补了酵母双杂交技术的一些限制。缺陷是噬菌体文库中的编码蛋白均为融合蛋白，可能改变天然蛋白质的结构和功能，体外检测的相互作用可能与体内不符。

3.5.3串联亲和纯化(TAP)

利用一种经过特殊设计的蛋白标签，经过两步连续亲和纯化，获得更接近自然状态的特定蛋白复合物。TAP技术可在低浓度下富集目的蛋白，得到的产物可用于活性检测及结构分析。因其高特异性和选择性可减小复杂蛋白质组分离的复杂性。

TAP技术的开发是研究蛋白质相互作用方法学上的巨大突破。该方法集成了经典的亲和纯化和免疫共沉淀两种技术的优点，可快速得到生理条件下与目标蛋白真实相互作用蛋白质的特点。这些分离技术与2－DE相互补充或不同分离模式组合，将成为蛋白质组学高通量分析的重要工具。

3.5.4表面等离子共振技术(SPR)　为研究蛋白质之间相互作用的全新手段。典型代表是瑞典BIACORE的单元蛋白质芯片。SPR技术的特点是检测快速、安全，不需标记物或染料，灵敏度高。除用于检测蛋白质之间的相互作用外，还可用于检测蛋白质与核酸及其他生物大分子之间的相互作用，并且能实时监测整个反应过程。因此，SPR技术在检测生物大分子特异性相互作用上比传统方法更具优势。

3.6生物信息学分析

篇9

下面我想从4个方面来分析和探讨一下，我们所提出的“生物信息医学”形成的可能性或可行性。即：①现代高新科技发展所提供的时代科技背景；②信息时代新的哲学思想原则为之提供的认识论和方法论；③生物信息医学已存在的历史和发展现状；④生物信息医学未来的发展前景展望。

1生物信息医学形成的时代背景――现代高新科技

现代医学科学的每一个新进展都与当时的科学研究和技术的支持是分不开的，在当今蓬勃发展的医学背后有现代高新技术强有力的支撑。

现代高新科技来自现代尖端科学的研究，所谓尖端科学就是人类探索自然界规律，攀登科学知识高峰的前沿。当前，科学研究的最前沿主要可以归结为以下几个方面的问题，即物质的组成或结构，生命的本质和演化，人类生存的环境，宇宙的起源和人类智力的奥秘。正是对在这些问题探索研究的过程中，人们不断获取尖端科学知识，并应用这些知识，又进一步开发出了如下高新科学技术，即：①生命科学技术(或称生物科学技术)――对生命的本质和演化的探索；②信息科学技术――对人类智力的探索；③软科学技术(或称管理科学)――对人类智力的探索；④海洋科学技术――对生存环境的探索；⑤空间科学技术(或称航空航天技术)――对宇宙空间的探索；⑥环境科学技术――有益于环境的高新技术；⑦新材料科学技术――对物质的组成或结构的探索；⑧新能源和可再生能源科学技术――对物质的组成或结构的探索。

这高新技术中，其中信息科学技术、生命科学技术和软科学(管理科学)是与人的生命和智力的探索直接相关的。自然也是与医学是密切相关的科学和技术。海洋科学和空间科学及环境科学，主要研究人类生存空间的拓展和生存环境的保护，也是以人为本的。新材料科学和新能源及可再生能源科学则主要是为人类寻找更好的使用工具和动力资源，提高人类劳动效率和生存生活质量。同时，其新材料科学技术还将会为我们的医学提供更精细和精密的诊疗仪器或技术手段。例如：纳米技术可使我们造制出更加精细的检测仪器，如：纤维镜、胃镜等，也可提供更精细手术器械等。

在现代高新科学技术的基础上，现代医学科学研究方法的特点：一是研究更为深入，利用现代生物学先进技术，在核酸、蛋白质等生物大分子水平上阐述生命体的结构和功能特征，并且利用基因技术使人们能够设计和改变生物体特征；二是研究技术的综合应用，以往各学科单一的研究方法、系统正在被跨学科多水平的实验体系所取代，高水准的研究一般都在整体、离体组织、细胞、分子多种水平上证实一种论点；三是高新技术的发展完善，使得元损伤非侵入式研究越来越广泛被采用，不仅可以在实验动物上得出与人更接近的结果，还能直接用于人体的研究；四是信息科学技术又为现代医学科学的研究提供了新的思路和方法。它使我们对生命体的认识不再只考虑其物质结构和能量代谢两个方面的问题，而是将生命体内物质、能量和信息三个基本要素都考虑进来。目前，对于人体信息系统的组成、信号转导及有关的分子家族、信号转导过程、细胞内信号转导、细胞间通讯、神经信息的传递、大脑信息的加工、处理等有了前所未有的详细认识。

因此，在这里我将重点介绍一下信息科学技术和生物科学技术。因为，这两项技术与我所提出的生物信息医学是紧密相连的。

1．1信息科学技术

1．1．1信息的定义及本质的讨论：从20世纪中叶开始，对于信息的定义及其本质的问题在世界范围内已引起了非常广泛的讨论，但仍未有一个定论。

其实，信息现象十分古老，早在人类历史发端以前，信息已存在于物质世界。如阳光普照，星光灿烂，就是宇宙天体发出的信息，在人类社会诞生以后，信息不仅来自物质世界，而且来自精神领域。人类认识和改造客观世界的过程，实质上就是一个信息过程。所以，人类自诞生以来，一直是在不断地进行信息的加工、传递、交流和利用等过程。

人类虽然很早并一直在接触和利用信息，但对信息进行有意识的科学阐析，都是20世纪以后的事。在此之前，我们对信息的认识和理解，主要是指一些通知、报告、新闻消息、报道、情报、知识见闻、资料等，进一步指思想、事实、思维、意念、资讯等，在通信科学发展的时代中是指信号、指令、代码、数据、图像等等。这些都是我们的日常可能接触到的一些信息。。然而，从哲学的角度去深究信息的本质，是相当艰难的，在学术上也一直是争论不休的。这些争论，始终是围绕着信息同物质、能源的关系，同认识、意识的关系问题展开的。由于人们认识上的差异以及观察角度和采用方法的不同，各国学者在探索过程中，给“信息”下的定义已有四五十个之多，每种定义都有理性的面，但还没有一个是定义在世界范围内得到公认。不过，从这些讨论中可以肯定的是：信息与物质和能量一起共同构成了人类可利用的三大基本资源要素。换句话说：整个世界(包括人体)是由物质、能量和信息三大资源构成的。信息论的创始人之一，美国学者唯纳说过一句有名的话，他说：信息就是信息，它不是物质也是能量；不承认这一点的唯物论，在今天就不能存在下去。

随着信息科学和技术的发展与完善，相信人们一定会对信息的本质作出一个比较全面的科学阐析。目前，对信息的单位已确定了用“比特”来表示。所谓的信息流也就是比特流。美国麻省理工学院媒体实验室主任尼古拉•尼葛洛庞帝先生说过：信息社会的基本要素不是原子，而是比特。比特与原子遵循着不同的安全法则。比特没有重量，易于复制，可以以极快的速度传播。它在传播时，时空障碍完全消失。而原子只能由有限的人使用，使用的人越多其价值越高。尼葛洛庞帝还说：“我觉得我们的法律就仿佛在甲板上吧达吧达挣扎的鱼一样。这些垂死的鱼拼命喘着气，因为数字世界是个截然不同的地方。大多数法律都是为了原子的世界而不是比特的世界而制定的”。可见信息与物质和能量有着本质的不同。另外信息网络带来的挑战，可能会更超出我们所有人的想象。所有这些都将有助于我们对“信息”的进一步理解。对于信息的定义值得一提的有：《中国新闻实用大辞典》(人民日报出版社)从“实用”的角度，把“信息”表述为：一切事物的状态和特征的反映。它普遍存在于自然界、人类社会以及人们的认识和思维过程中。人类生活的世界是一个充满信息的世界。另有一个比较通俗的说法：即认为凡是人和动物通过眼睛、耳朵、鼻子、舌头、身体、大脑接受到的外界事物及其变化，统统都含有信息。如五彩滨纷的图画、火车的鸣叫、香水的芬芳、苹果的酸味、棒击的疼痛、灵感的触发等等。据专家统计，一般来说，人类通过视觉获得的信息占83％，通过听觉获得的信息占12％，而其余6％的信息通过嗅觉、触觉和味觉获得。然而，这些也只不过是指人体从外界接收或获取的体外信息，只是机体信息中一个方面。而另一方面在生物体内自身还有其信息的加工、处理、发出、传输、储存和利用等过程。如大脑的思维、心理活动、神经反射、激素调节、体液传导、遗传变异、气功意念、经络传感、细胞、组织的新陈代谢等等，都是一些重要的生物信息过程。可见，“生物信息”的过程要比现在我们了解的“电子信息”处理的过程更为复杂。

现代医学是建立在分子生物学、细胞学、组织胚胎学、解剖学、生理学和生物化学的基础上的。它注重的是机体不同部分之间的差异性，即每发现一个部分在结构和功能上的不同，就给予这个部分一个命名，就成为一种新发现。这也正是科学界历来所信奉的“结构决定功能”的理论观念。由于这种思想观念的指导，使人们对机体内部各个部分都有了深刻的研究和了解，便于得到各部分之间的结构方式和本质差别，进而了解其功能特征。然而，这种只从物质结构状态和功能(或能量)特征去认识机体是不全面的，它忽视了生物体不同部分之间还有其信息的联系和控制调节等特点，即生物体内的“信息调控机制”问题。因而，现代医学也就遇到了许多理论难题和临床疑点问题，这些问题也正是影响医学和生命科学全面发展的主要因素。因此，未来医学则必须是建立在生物物理学(物质结构功能，即分子生物学、细胞学、组织胚胎学、解剖学、生理学等)、生物化学(物质和能量代谢)和生物信息学的基础上。

1．1．2信息技术的发展历程：在人类诞生之初――即最原始的人类，其信息交流可能主要是靠叫声和动作手势，进而就有语言的产生，最后又有了文字符号，并进一步又有印刷术的出现。紧接着又有书报、信件、邮递员、信鸽等信息传播工具或媒体，这些是古代信息传播技术发展的一个基础过程。到了近代，随着电的发明和发展，利用电来传递信息的技术得以研究和发展。最初是电报、电传，到了1876年3月10日，贝尔运用电声转换技术发明了电话，随后又是有了无线电广播、电影、电视的发睨。这些使人类的信息传播技术产生的一个飞跃，是一次信息革命

进入20世纪后，电话、无线电广播、电影和电视得到了极大的发展和应用。更有意义的是：20世纪上半叶又有了电子计算机的出现，计算机改变了人类对信息储存、加工、处理和复制的基本方式，也使传统的印刷术发生了一场革命。使之告别了铅与火，代之以光和电。进入20世纪90年代以后，以Intemet为代表的计算机网络得到了飞速的发展。它从最初的教育科研网络，逐渐发展成为商业和民用网络，并正在改变着我们工作和生活的各个方面。可以毫不夸大地说，Intemet是自印刷术以来人类通信方面最大的变革。目前，Intemet与电话和电视并称为三大通信网络。从计算机网络(Intemet)的发展速度和趋势来看，有可能以它为核心将“三网合而为一”。

1993年9月15日，美国政府了一个在全世界引起很大反响的文件，其文题是“国家信息基础结构行动计划”。后来人们又通俗、生动而形象地把这个“行动计划”称作“信息高速公路”。紧接着全世界所有的工业发达国家和很多发展中国家都纷纷研究和制订本国建设信息基础结构的计划。这就使得计算机网络(Intemet)的发展进入了一个新的历史阶段。应该说，这正是我们进入信息化时代的一个标志。当然，这个时代是经历了由信息科学研究一信息技术革命一信息产业化、商品化一信息的社会化一信息化时代的过程，也差不多是经历了一个世纪的发展历程。

在这个信息化时代，我们所有的人都可以感受它给我们带来的快捷和便利。也更惊叹它的发展速度以及其社会变化竟是如此变幻莫测。有一个著名的定律是美国贝尔电话实验室的穆尔提出的，叫穆尔线性定律：他说一个硅片上的晶体管数量，按每18个月增加1倍的集成度的速度增长。目前，一块计算机芯片上晶体管的集成度已达几亿个以上。据估计，到2007年将达到2000亿个晶体管。所以，有些学者说，在信息化时代，我们只能预测到5年(最多10年)以内的发展情形，10年以后是很难以预料的，因其发展太快了。如果说20世纪末的信息时代是那么地变幻莫测，那么21世纪的生物科技时代，就更难以预测了。因为，21世纪人类的生存、生活、婚姻、家庭以及伦理、道德等方式都将有可能被重新定义或定位。你想想，可以将人进行复制，并使生命延续的克隆技术已予示着将打破一切条条框框(这正是下面我将要介绍的生物科学技术的发展及态势)。

1．2生物科学技术的发展态势：生物技术应该说不完全是一门新兴学科，它包括传统生物技术和现代生物技术两部分。传统的生物技术是旧有的制造酱油、醋、酒、面包、奶酪、酸奶及其他食品等传统工艺。现代生物技术则是指20世纪70年代末80年代初发展起来的，以基因工程为核心，以DNA重组技术的建立为标志的新兴学科。目前我们所提的生物技术基本上是指现代生物技术。

现代生物技术包括：基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、蛋白质工程以及生化工程等。．不久的将来也许还将有生物信息工程的诞生。

1．2．1基因工程：1944年Averg等科学家阐明了DNA是遗传信息的携带者；1953年Wats。n和Crick提出了DNA的双螺旋结构模型，阐明了DNlA的半保留复制模式，从而开启了分子生物学研究的新纪元；1961年M•Nirenberg等破译了遗传密码，揭示了DNA编码的遗传信息如何传递给蛋白质这一秘密；1972年Berg首先实现了DNA体外重组技术，这标志着生物技术的核心技术――基因工程技术的开始，它向人们提供了一种全新的技术手段，使人们可以按照意愿在试管内切割DNA，分离基因，并经重组后导人其他生物或细胞，藉以改造农作物或畜牧品种；也可以直接导人人体内进行基因治疗。基因治疗主要包括制备正常基因取代遗传缺陷的基因，或者关闭异常表达的基因，或者降低异常基因的表达强度。这样可以对一些由于基因突变、缺失和异常表达所引起的疾病，如遗传病、恶性肿瘤等有望达到较理想的治疗效果。

根据基因工程技术而进行的基因工程药物的研究自20世纪70年末也已经开始，如人工胰岛素、干扰素、生长素类、白细胞介素类和肝炎疫苗等。一还有转基因技术对人工选育优良品种也取得了成功。其中克隆羊的成功为动物转基因研究揭示了广阔的前景(有关克隆技术在下面的细胞工程中介绍)。

1．2．2细胞工程技术：所谓的细胞工程是指以细胞为基本单位，在体外条件下进行培养、繁殖，或人为地使细胞某些生物学特性按人们的意愿发生改变，从而达到改变生物品种和创造新品种，加速繁育个体，或获得某种有用的物质的过程。在这里我重点介绍一下细胞核移植技术-克隆技术。进入20世纪90年代，利用幼胚细胞核克隆哺乳动物的技术接近成熟。世界上许多国家和地区，如美国、英国、新西兰、中国、台湾等纷纷报道成功克隆猴子、猪、绵羊、牛、山羊、兔等。不过最让生物学家和全世界震惊的重大突破是英国PPL生物技术公司罗斯林(R。slin)研究所的维尔穆特(Wilmut)博士于1997年2月27日在世界著名权威杂志《Nature》上宣布的用乳腺细胞的细胞核克隆出一只绵羊“多莉”(D。lly)的消息，“多莉”的诞生，既说明了体细胞核的遗传信息的全能性，也翻开了人类以体细胞核竟相克隆哺乳动物的新篇章。仅仅过了一年半，1998年7月5日，日本人就喜迎来了叫作“能都”和“加贺”的两头克隆牛犊的降生。它们是用母牛输卵管细胞的细胞核克隆成功的，几乎与此同时，一组科学家在美国檀香山宣布，他们已经采用卵泡细胞的细胞核克隆成功的小鼠“卡缪丽娜”再克隆出了下一代。祖孙三代22只克隆鼠组成的大家庭具有完全一致的遗传基因和信息。随后，德国和韩国的科学家也相继宣布用体细胞成功克隆出哺乳动物的消息。可见，几个世纪以来人类梦寐以求的快速、大量繁殖纯种动物的夙愿，在20世纪快要结束之前正在变成现实。

如果说1997年2月克隆“多莉”羊的新闻轰动了世界，一些人还是持怀疑态度的话，那么随着“能都”和“加贺”等多头克隆牛的问世以及克隆老鼠的再克隆成功，用体细胞而不是用早期胚胎细胞的细胞核克隆的哺乳动物，已经成了广为科学界和普通群众接受的事实。在此基础上，克隆人已经不再是科幻小说中的故事了。1998年初，美国哈佛大学的理查德•希德宣布了他的克隆人计划，立即招来了全世界一浪高过一浪的反对呼声，紧接着欧洲19国联合签署了禁止克隆人的协议，我国政府以及美、英、德、日也已明确表示反对。然而这位69岁的博士称：克隆人“只不过是人类生育的另一项先进技术”。他计划把自己的体细胞核与捐献者的卵相结合后，再将这个胚胎植入他妻子格洛丽亚的子宫中，以期生下他的复制品。目前全世界都以关切的目光注视着希德的举动和美国政府的一些反应。另据报道，韩国科学家已于最近克隆成功了人的早期胚胎，但摄于法律的约束，又主动将她销毁了。正象核能的开发具有截然相反的作用那样，人类对克隆自身已采取了十分慎重的严肃态度。

但是，科学的发展是无法阻挡，即便是法律最终也可能无能为力，它也只能为顺应科学的发展而变化或制订新的条文，以此来对新生事物加以规范或约束，强制阻挠是愚蠢的。正如信息时代一样对信息犯罪必须重新修订法律条文。所以，克隆人最终还是会变成现实的。据了解，目前在医学领域是允许可以克隆器官的，以便提供被人体易接受的一模一样的器官移植。

总之，这项技术必将对21世纪的医学科学、生命科学以及农学等诸多领域产生重大的影响和变革。如果一旦被允许可以克隆人时，那么，整个社会的形态，生存和生活的方式都将发生变化，人与人之间的关系、婚姻、家庭和伦理道德等概念都将会被重新改写或定义，因为，一种新的生育方式将改变这一切。因此，21世纪的生命科学时代的确是人们难以预料的。

1．2．3生物信息学的萌生：随着人类基因组计划等大型国际项目的实施，以及生物技术和信息科学技术的进一步研究和发展，一门新兴的边缘学科――生物信息学已应运而生。因为，生物科技和信息科技等高新技术的发展已为生物信息学的研究、开发和利用提供了可能，并已成为当前一个前沿领域和研究的热点。

生物信息学是以核酸(DNA分子)、蛋白质等生物大分子的信息密码；细胞间的通讯；脑科学和神经网络；内分泌激素的信使作用和免疫调节，以及中医的经络学说和精气神理论为主要研究对象。以数学、信息学、计算机科学和仿生学为主要手段，以计算机硬件、软件和通信网络为主要工具，对浩如烟海的原始数据和纷繁复杂的生命信息进行存储、管理、注释、加工、解读，使之成为具有明确生物意义的生物信息。通过对生物信息的查询、搜索、备份、比较、分析，从中获取基因编码、基因调控，核酸和蛋白质的翻译和其结构功能关系，大脑的信息加工、处理机制、神经信息的传输原理等等知识。在弄明白这些大量的生物信息的基础上，再结合已有的生理、生化知识去探索生命的起源、生物的进化、生命信息的传输调控机制、大脑的思维和神智；人类的疾病与康复，以及细胞、器官和个体的发生、发育、衰亡等生命科学中的重大问题，搞清楚它们的基本规律和内在联系，是完全可能的。因此，生物信息学对21世纪的医学科学和生命科学具有不可估量的奠基和推动作用。

高新技术的重要特征之一是学科的横向渗透、纵向加深、综合交错、发展迅速。所以，我们所提出的生物信息学也正是在现代多学科发展的基础上横向结合而产生的。它是生物学与信息学，信息学与生物医学工程学等学科之间的相互交叉、相互渗透的一门边缘学科。同样，生物信息学又将与生命科学和医学科学进行交叉和渗透，并进一步形成生物信息医学这门新兴分支学科。它将促进医学科学的发展，并有可能引发一场医学革命，使我们步入生物信息医学时代。虽然，我们目前尚不能作出一个比较完善的定义或解释，但是，今天我们大家大概都不会否认，信息过程是生物体(人体)的一个重要过程。这一过程从根本上来说，是个体为了适应机体内、外瞬息万变的各种环境。事实上，现代生物遗传工程、转基因技术、细胞工程学和克隆技术，还有现代医学的脑科学研究、神经生理学、内分泌激素、免疫学、心理医学和思维医学，以及我们祖国传统医学中的针灸学、经络学说、气功和推拿按摩学等等，这些都已不同程度地揭示了机体内的一些信息过程中内涵。这些探讨生命过程中的信息问题，对于了解生命的本质、演化以及疾病的发生、发展和转归等无疑是十分重要的。因此，我们有理由相信，生物信息医学将成为21世纪医学科学研究和发展的主流。

2信息时代的哲学思想原则与方法

19世纪和20世纪初，我们把它称为工业化的时代。在工业化时代，牛顿力学有力地支撑了对立统一的哲学思想原则，也使我国古代就已形成的“物生有两，体分左右，皆有二也”的朴素“二元论”辩证法观念找到了近代科学的解释。然而，牛顿力学观察的是两个物体之间的相互作用，是以质量和能量作为物质的两个本源特质的。人们很容易理解，任何事物都有正反两个方面，非此即彼，非我即敌的机械认识论观点就是这种思想方法的极端体现。

进入20世纪后半叶，现代科学技术发展把人们推进到了信息化时代，人们遇到的诸多问题已经不可能在牛顿力学的单一因果链的思维平台上获得满意的答案，除了对立双方之间的力学作用之外，还必须考虑介质或者环境变化的信息作用问题。对立双方长期斗争的结果并不总是一个吃掉另一个，而往往是两败俱伤，由第三者或第三态主导局面。因此，信息时代的哲学思想原则应该是至少要考虑三个最基本的要素而不是两个。比如：物质、能量和信息；元序、有序和自序；整体、局部和媒介；主体、对象和环境；正态、负态和零态；宏观、微观和中观等等。现已知晓：物质、能量和信息是人类可利用的三大基本的战略资源。整个世界包括我们的人体，是由物质、能量和信息三者所共同构成的。因此，一位美国科学家曾经说过这样一首诗，他说：“没有物质的世界是一个虚无的世界；没有能量的世界是一个死寂的世界；没有信息的世界则是一个混乱的世界”。可见，物质、能量和信息这三者是缺一不可。物质可以被加工成材料，为工具准备形体；能源可以被转换为动力，为工具注入活力，驱动机器运转；信息则可以被提炼成为知识和智慧，为工具和机器提供智能指令。在这三种资源之中，物质相对直观；信息资源相对抽象；而能量资源则介于两者之间：人类认识世界的规律是由直观而至抽象，这就决定了一个极为有趣的生产力发展进程。在农业时代，人们主要利用物质一种资源来制造人力工具(称为一维工具、死工具)，这种“物质”又全部取之于自然环境；在工业时代，人类进一步学会了高效地利用能量资源，并把它与材料结合起来制造动力工具(称为二维工具、活工具)物质和能量大显身手、大出了风头，使我们看到了电灯代替油灯，汽车代替了马车。到了信息化时代，人类又学会了利用信息资源，并把它与物质和能量结合起来制造智能工具(称为三维工具、聪明工具)，也使我们看到计算机代替生产线上的工人。也因此在信息时代，大量的下岗和失业是在所难免的。

由此可见，人类的生产活动，实际上是通过能源的开采、运输和变换，作用于各种物质，使之发生物理的和化学的种种变化，使之成为人们所需要的各种产品。这种能量流和物质流的结合程度，取决于信息流的注入程度。我们人类的医疗实践活动似乎也遵循了这一发展规律，在原始的农业时代，人们的医疗手段主要是靠自然医疗和天然药物医疗。那时只能凭借自然界的现有条件来同疾病作斗争。到了工业时代，人类也就掌握了运用化学药物和切开手术医疗手段来战胜疾病，这些正是将物质和能量的结合利用。那么，到了信息化时代，人类也将会把信息导入医疗实践活动，并把他作为一种新的诊断和治疗手段，或与药物和手术结合起来应用，使其医疗手段更加先进和完善。在工业化时代，人类对自然资源的过度开采和大量索取，造成了有些资源短缺、物种的灭绝和环境的严重污染或破坏等，已使人类饱偿大自然对人类的惩罚。同样，现代医学由于大量使用化学药物和手术切除或置换修补，致使药源性和医源性疾病的发生和泛滥。也使人们也偿到苦头，并感到了恐慌。把生物信息资源导入医疗实践，将很有可能改变这一不利局面。

我们知道，在生产力体系中，物质、能量为实体因素，而信息是非实体因素。信息对物质和能量起着结合和控制作用。没有信息的参与，物质和能量无法正常发挥作用，生产就混乱而无法进行，除了这种“结合”和“控制”作用外，信息还起到放大或倍增作用――即信息可以凭借它“携带”的科技和经济知识、管理智慧，使物质和能量十倍、百倍甚至千倍地产生效益。一旦人们掌握了新的技术信息和管理知识，就可以创造发明新的工具；利用新的能源，掌握控制先进的生产程序，就可以十倍、百倍地提高劳动生产率。同样的道理，将信息作为一种诊断和治疗手段或要素参与医疗实践，无疑将可以降低化学药物的用量和手术的创伤使疗效成倍的提高；甚至可以免去不必要的手术和化学药物的应用，使治疗效果更加稳定、可靠，副作用也更小。

总之，在信息时代，人们对信息的本质和作用的认识也越来越深刻。并受到广泛的重视，传统哲学的二元论思想原则已受到挑战。一种以“物质、能量和信息”三基元的哲学指导思想正在起着主导作用。这种新的哲学思想认为：任何事物都是由三个具有正交完备性的最基本的要素构成的，比如热力学有三定律，机械学有三定律，生物学也有三定律(遗传、变异、自然淘汰)，现代交叉科学有老三论(控制论、信息论、系统论)，新三论(协同论、突变论、耗散结构论)，有三个基本原理，彩色电视中有三基色原理，任何事物可能都是由物质、能量和信息三个基本要素的完整体现，任何事物(包括机体)的组织形态也可能都存在着无序、有序和自序这三种极端模式等等。这种“三基元论”的哲学指导思想原则，无疑将改变我们对所有自然科学的研究方法和认识论观点。

我们知道，西方近、现代自然科学受英国启蒙科学家培根(R．Bac。n，1220～1292)的巨大影响，抛弃了古代科学家习惯使用的思辩方法，强调“实验方法”和“数学”的伟大作用，倡导一种直观形象的思维方法或模式，采用一种实证方法来进行验证。也就是我前面所提到的科学界所信奉的“结构决定功能”科学思想观念。因此，在18世纪以来，实验和观察成为所有自然科学的主要研究途径和人类认识客观世界的第一位的最重要实践活动。并进而将现代科学技术推进到一个很高的水平。

现代医学(西医)正是在这种哲学指导思想和科学发展的背景下得以取得了巨大发展的。其思维模式是以具体(个体)的形象思维为主导的，即将其分割后进行验证，运用形象的逻辑推理的方式，来找到或发现有可能的因果关系。因此现代医学(西医)较偏重于局部的组织结构和功能的研究，而对于整体的宏观信息调控的考虑则相对较少，如解剖学、细胞学、组织胚胎学、分子生物学、病理学、细菌学、生物化学等，这些学科都是从不同的角度，通过实验方式进行研究和观察。它注重和强调具体的人体物质结构和形态的存在形式。与此正好相反，我们传统的中医学却仍然坚守着古代哲学的思辩方法，即是从复杂的整体环境和现象中寻找规律，通过比类取象的方法，对物质世界进行一种抽象的概括或综合归纳。因此，中医学偏重于整体的宏观研究和经络信息网络的调节机能，是以整体的、运动的、辩证的观点在活的机体上来认识人体，依据“天人同理” 原理，采取比类取象的方法，以自然和社会的规律及现象来类比观察人体与疾病。如中医的阴阳五行学说、形气神理论、天人合一理论、五运六气和脏象学说等，都是我国劳动人民在长期的生产和生活实践中测天观地、比类取象，并引伸到人体的生老病死中，以整体的抽象思维方式概括而成的。同样，针灸学中的经络学说也是古人根据人体复杂的“气”感和穴位效应等机体信息变化现象而抽象概括描述出来的。

这两种不同的思维模式也就导致中西医两种截然不同的理论体系。现代医学因抛弃了抽象的思辩方法，因而在认识上就不够全面了，这也是现代医学不能完全取代传统中医学的原因。信息时代的“物质、能量和信息”三基元论的哲学指导思想原则将使我们重新调整对人体的认识方法和医学的研究方法。前面说过，物质是具体而形象，而信息相对抽象；能量则介于两者之间。因此，西医的形象思维和中医的抽象思维模式都只能是认识论的一个方面的，都有一定的片面性或局限性。如果将它们结合起来作为医学的一种新的认识研究方法，即形成第三种思维方法――维象思维模式，我想我们医学的发展就会有较大的突破，中西医两种医学也就可能真正结合到一起。我们所提出的生物信息医学正是以这种新的哲学指导思想原则和维象思维模式为指导，它将会使我们传统中医学的一些抽象理论和神奇的治疗方法得以挖掘和科学的阐析。因此可以说，信息科技时代将是我们传统中医学得以振兴和科学解析的时代。

3生物信息医学存在的历史和发展现状

3．1传统中医学中的信息医疗方法和思想：《灵枢•官能篇》日：“语徐而安静，手巧而心审谛者，可使行针艾……缓节柔筋而心和调者，可使导引、行气”。这就是说在传统的针灸和按摩治疗中，已体现出了一种朴素的信息医疗思想观念。它对从事针灸的施术者(医生)提出了要修心养性，语言和蔼，施术时要安静，注意意念集中，以便达到最佳的信息调节治疗效果。对从事气功推拿的要求是：应加强修炼，使动作柔缓、心理调和，这也是强调意念信息的调理作用。还有针灸针的针柄也给了我们一个很好启示，针柄上的“线圈”不应单单只是为提插捻转的方便而设计。这种金属“线圈”还当然具有接收和传导生物信息的功能，它可接收术者的意念信息或外界环境的某些信号并传导给被施术的病人体内。从而达到一种生物信息的调节治疗，因此针灸疗法实质上是一种信息刺激调节疗法。所以，我们可以这样来认为：药物治疗主要是给机体补充“能量”以增强机体的抗病能力，是一种“能量”治疗，而手术的切除、修补或置换是对机体物质结构形态的改变，是一种物质治疗方法。那么，针灸、推拿治疗则主要是运用信号刺激和传输而达到调节生物“信息”节律为目的的信息医疗思想和方法。这也正是这类疗法的抽象神奇之所在，因信息的调控机制尚未被揭示，所以，只知其然而暂时不知其所以然。尽管针灸早已引起世界各国科学家的关注并成为研究的热点，但从信息论的角度来研究还只是近几年的事。例如：随着山东大学张颖清教授对生物全息律的发现和全息生物学的创立。针刺疗法的信息映射传输反应也从一定的程度上得到一些提示和发展，随之也就有全息胚针灸学的出现。我们坚信，随着生物信息学的研究深入，针刺的治病和镇痛机制将会得到科学的解释和进一步的发展。

不仅仅如此，我国劳动人民在医疗养生保健活动中，还积累和创造了其它很多宝贵的“信息疗法”。如：心理疗法、思维疗法、物境疗法、生物钟疗法、生理饥饿疗法、睡眠疗法、想象疗法、信念疗法、静思疗法、善美疗法、阅读疗法、技艺疗法、音唱疗法、笑骂疗法、暗示疗法、音乐疗法、幽默疗法、认识行为疗法、精神分析疗法。还有在临床上经常使用的气功疗法、埋线疗法、刮痧疗法、灸法等等。另外，在中医诊断学中的切脉就是一种很抽象的“信息”诊断法，它是通过对脉搏的动态信息变化来进行分析、推测和辩证诊断的。在中药治疗学中，是很强调中药性味的归经和配伍的，其中药味的甘、辛、苦、寒，其实就是一种可以传输给机体的信息，并通过经络信息网络传递给所要治疗的脏腑器官。而现代的中成药几乎是完全去掉了中药的味，只取其性，因而其效果大打了折扣，所以对中药进行化学提纯或深加工，并不一定是很理想的选择。

中医的经络学说一直是科学界关注和广泛研究的课题，科学家一直试图想找到它的物质结构形态。可最终所得到的不是神经，就是血管，要不就是网织的胶原纤维组织，根本没有属于经络自身的物质结构或组织，其实，如果我们按照中医学“天人同理”思想，将经络与现代的信息网络类比，就不难明白，现代通信网络是由不同的地域(局域网)、系统网、有线网和元线网等通信子网互联而成的一个很大而且开放的通信网络。并且还有电信网、广播电视网和计算机网等三大异质网络系统。它们的传输途径和媒介有光纤传输、电缆传输、卫星传输、地面微波接力传递等等，还可以互相转换信号，如：模数或数模转换等。我们的神经系统、血液循环系统，就如同有线通信子网，机体还存在一个无线通信子网，如：内分泌激素、免疫系统等。这些机体通信子网的互联通讯就构成了一个人体完整的信息网络系统。所以，我们可以把经络系统理解为神经系统、血液循环系统、内分泌激素、免疫系统、细胞间的联系等组织、器官和系统的信息子网的互联，即人体信息的互联网络。

中医的相生相克理论认为，机体的五脏六腑、四肢百骸都存在着相互化生和相互制约的关系。中药的配伍也存在其相生相克的关系。世界的万事万物都存在着相生相克的关系。所以，机体(个体)与机体之间也有一个相生相克的关系。这种相生相克其实就是一种生物信息的相互生成或互相冲突(干预)。因而，在临床医疗过程中，我们可能会发现这样的一个现象：对同样一个人，两个针灸师采用的是同样的施针方法，选择的也是同样的穴位，可是达到的效果却不一样。这种情况一般认为是由于针灸师的临床经验不同而造成的。其实这里面也应该存在一个机体之间生物信息的相生相克机制问题。如果一个针灸师的生物信息场与病人的信息场是相克的关系，那么他对病人进行针刺信息调节治疗，其效果肯定是不理想，甚至可能还会加重病情。同样，施行气功导引和推拿的医师也存在这种现象。还有，同一名医师，他在不同的时期行医，也可能表现出在不同时期虽然采用的诊治方法一样，但临床诊治效果却不同。这可能是这名医师在不同时期，因自身的身体状况和精神因素变化而造成的生物信息动态变化所致。其一定时期的生物信息可能刚好与那些病人的生物信息场相生，所以治疗效果好。而另外某一个时期的生物信息场不好，正好与病人相克，所以治疗效果不佳。其实，这也反应了中医学要求行医者必需注意个人修练，保持心静、气调、神清的医德思想境界。

中医的脏象学说中的“象”是指什么?所谓“象”就是脏腑所表现出的动态的时空信息变化，即“时空信息花样”。中医学的“形、气、神”正好与我们所说“物质、能量和信息”是一一对应的。只是中医学缺乏对现代科学知识的引入，加之信息科学发展较晚，以致无法揭示“神志”的内涵致使中医学显得有些神秘摸测，甚至有的人还对他的科学性表示怀疑。随着生物信息学的研究和发展并逐步引入中医学的研究中，相信一定会使中医学重新大放光彩。

中国的气功科学尽管还有不少疑点，但确能强身治病，这是举世公认的。气功强调“调心”、“调神”、“调息”、“以意领气”、“意念观想”等。这可能都是强调用意念和精神因素来调节或控制神经、免疫、内分泌等信息经络系统，使其达到健身、治病和提高生活质量的目的。在气功文献和气功医学实践中，有迹象表明(当然还不是证实)大脑中想象的愿望、状态、图景、符号、口决、童趣，以及想象的动作、行为、刺激、过程等，都可通过经络信息系统的调控作用而影响人体生理活动，并可强身治病。这与西方医学和心理学中的“摸拟情绪”影响免疫和内分泌功能有着异曲同工之妙。

3．2现代医学中所体现出的信息医疗思想和方法：过去人们流行的观点是“生命在于运动”，并把死亡的标志确定为以呼吸的停止、心脏的停跳为标志。随着近几十年来脑科学的研究与发展，人们对于脑在整个机体中的重要地位的认识已日益深刻。脑是人体的信息中枢，人体的各个组织、器官和系统都受它的调节和控制。科学研究显示，人类大脑工作时，大脑的神经细胞会从大脑以外的细胞那里搜集信息，并把这些信息综合起来作出判断，然后再输出指令，让人体的某些部位做出相应的反应。对于端起一杯咖啡这一简单的动作，就需要几百万个神经细胞的协调工作。美国国立老年研究所使用计算机控制的电子显微镜测定，经常用脑的老年人脑细胞比一些中年人还多。国外学者通过调查5000名已故的运动员后发现，他们当中多数人的寿命短于一般人。美国学者马劳斯在研究不同职业者的寿命时也发现，超级球星和优秀拳击运动员的寿命比学术上有成就的学者、专家平均短8~83岁，究其原因是因为长时间进行剧烈运动会使人体的新陈代谢长期处于旺盛状态，缩短了人体细胞分裂的周期，从而加快了机体器官组织的磨损与衰老。而经常使用大脑的人，由于大脑的信息调控作用，使机体各部位的协调运动，保持动静平衡，进而达到延年益寿。据此，有人将“生命在于运动”的命题引伸为“生命在于脑运动”。并且现代医学对死亡标志作了新的认定，即脑死亡是人死亡的主要标志。因此，人体健康首先是应该脑的健康和运动。

现代医学也已充分地注意到了心理、精神和社会因素对健康和疾病的影响，例如：心理和精神因素对心脏病、高血压、胃溃疡、糖尿病和癌症等均有很大影响。于是，就有了心理医学、思维医学和身心医学的提法，并运用心理疗法来配合这些疾病的治疗。对癌症的病人一般不直接告知患者本人的患病情况，只告知其家人――这在医学上称为“善意的谎言”，目的是不要让患者的心理负担过重，否则，精神就会夸掉。身心医学就是研究社会、心理和精神等因素与疾病发生与发展关系的一门医学新学科。国外已有人证明，心理刺激可通过氧化自由基而损伤DNA。

人类文明在进步的同时也给人类带来了许多新的文明病。其中以“大脑信息”失控或失调所致的精神心理障碍性疾病最为突出。据世界卫生组织的统计数字，全世界约有5亿人患者有不同程度的精神错乱，有5200万人患有严重精神病，约有1．5亿人患神经官能症，3000万人患癫痫。加上患有精神过敏症和其它心理障碍的人数，估计已占到总人口的20％以上。对于这些精神心理性疾病，现代医学的药物或手术疗法已显得力不从心了，只能采用心理疗法或思维疗法等信息调适方法，也有人把目光投向传统的中医、针灸、气功等信息疗法。从而也使我们看到了这些朴素的信息医疗方法对于现代文明病的攻克，显示出了广阔的发展前景。

在现代医学的诊断学中，心电图和脑电图的检测技术，其实就是一种探触大脑和心脏动态信息的检测技术；现代分子生物学已揭示了基因遗传信息的编码和控制蛋白质合成的信息链板；脑科学的研究也从一定程度上揭示了大脑进行信息搜集、加工、分析、处理并发出信息指令的部分原理；神经生物学、内分泌和免疫学则揭示了一部分机体信息交换、传输和产生反应的机制。随着生物信息学的研究和发展，现代医学在上述这些研究领域一定会取得更大突破和进展。

4生物信息医学的发展前景

“电脑”是人们对电子计算机的俗称，表现了人们的一种愿望――使计算机像人类大脑一样工作。这种仿生技术的发展和应用，必将对脑科学和机体信息调控机制的研究产生巨大促进作用。

迄今为止，科学家们已经模拟出了神经系统的一连串的活动规律，并据此编制出了相应的计算机程序；美、英科学家已合作成功研制出了世界上第一个硅神经元――一种能够模仿生物大脑细胞信息处理功能的微型芯片。这种面积只有01平方毫米的芯片的工作速度，比同样大小的生物神经细胞的工作速度还要快l00万倍；与此同时，日本三菱电机公司也已开发出了每秒可达800亿次的神经元芯片，这一成果把神经元芯片记忆一个字符所需的时间缩短到了万分之三秒。神经细胞是神经系统的基本单元，它采用电子工作方式。硅神经元在模拟神经细胞时，其电子特性和神经细胞一样能够独立运行，有自己的“行为规范”，不受控制者的“指挥”。因此，从理论上说，几百万个芯片就可以组成一个功能强大的“人造大脑”，科学家还研制成了生物芯片，生物芯片传递信息的速度比人类大脑还要快l00万倍。同时，当芯片出现故障时，它可以自我修补，成为一种半永久性的器件。

神经元芯片和生物芯片的获得，为生物计算机――仿生电脑研究带来了勃勃生机。而与之相关的神经元网络研究上的突破，更使生物计算机的研究大大向前推进了一步。神经元网络是科学家们在神经科学、心理生理学研究的基础上发展的，它具有联想记忆、相似性识别和分类、误差较正、时序保留和概括等功能。当神经元网络之间高度连接时，会引起并行机制而使神经元集团具有独特的计算性质，如同人脑的一些高级思维和信息处理或控制功能。试想，生物计算机技术对揭示人类的大脑和生物信息节律的调控机制将会起到多么关键的作用，对于大脑疾病、神经官能症、精神和心理障碍以及癫痫等疾病的有效诊治，其为期难道还远吗?

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【主题词】制药 新工艺

生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。

一 生物制药

目前生物制药主要集中在以下几个方向：

1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达54.7万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。

2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。

3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。

4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。

基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。

二 制药新技术分析

未来生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。

除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。

除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法贸易问题具有重大影响。

各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。

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[分类号]G251

按照《辞海》解释：基础，“泛指事物发展的根本或起点”。所谓理论基础，是指学科理论创建的根基，即发生学意义上的逻辑起点。它是由一些抽象、具体的理论观点组成的关于某门学科及主题的先导思想。这些先导思想，一方面，起着哲学与某门学科相互联接与沟通的作用；另一方面，又对这门学科具有启发、指导作用，而且具有很强的解释力。具体说来，理论基础具有以下作用：①深刻揭示研究对象现象的本质，并正确地反映对象事物的客观规律；②正确地指引对象发展的基本途径与方向，为对象奠定认识论基础；③有效地指导对象研究全过程。

学科知识网络是由学科知识元素组成的知识节点和知识关联(知识链按)构成的网络状知识体系。也就是说以特定学科领域内的知识单元作为节点，以知识单元之间的关联作为边或者链而构成的网络成为学科知识网络。

学科知识网络和网络学科资源导航的本质区别在于：学科知识网络是学科信息门户基础，是以学科为划分方式的网络资源内容的高度组织集成和网络应用程序的聚集，提供一个统一协作的学术交流环境；而网络学科资源导航只能作为学科信息门户中的一个链接存在。因而学科知识网络是建立在理论基础之上的、一种行之有效的学科知识管理方案。对照理论基础的涵义及其作用，知识场理论、知识生命周期理论、知识链接理论和知识地图理论完全具备作为学科知识网络理论基础的客观条件。

1　从知识场理论视角看学科知识网络

借用物理学场的概念，结合知识点以及知识的特征，将知识场界定为知识载体周围的客观存在的一种由知识载体发散出来的特殊物质。用数学方法就可以表示为一些知识单位(记为I)正在知识空间(记为s)里做一个定向运动(见图1)，若将I的出发领域记为A，进入领域记为B，则I由A到B的运动一定可以用矢量进行描述。之所以发生I在S中由A向B的定向运动而不是相反方向的运动。究其原因，一定是B中存在着它自身知识无法解决的、而用A却可以解决的问题。

如果将S表示为某一学科知识空间，I表示某一知识单元，A和B表示不同的主题领域。

而像这样的主题领域会有许许多多，则就可形成一种知识场域网络，如图2所示：

箭头的长短表示主题领域结合的紧密程度；箭头的多寡表示主题的辐射能力和吸收能力。

学科知识网络作为一个场域，完全符合布迪厄对场域特征的多种阐述：①学科知识网络是一个相对独立的社会空间，它“具有自身的逻辑、规则和常规”，从事这个场域研究的人员遵循着共同的学术规范，在此场域内进行实践活动的人也必须具备一定的资格标准；②学科知识网络也是一个客观关系构成的系统，其每个研究者和实践者都具有不同的社会文化背景和价值取向，这种背景成为他们介入这个场域的客观关系；③学科知识网络的边界是经验的，场域间的关联是复杂的，只有深入地、具体地进入这个场域，人们才能估量出这个场域的具体构成，场域效果发挥的效用限度又在哪里等详情。

知识场理论揭示了学科知识网络的知识分布规律、知识扩散规律、知识联系规律、知识自组织规律。同时，知识场理论在一定程度上决定了学科知识网络在该时点上所拥有的资源，这里的资源包括经济性资源、结构性资源和制度性资源。学科知识网络的动力学过程就是学科知识网络在特定学科场域中识别资源、动员资源、获取资源和运作资源的一个动态过程。

学科知识网络是一个知识场网络，在这样的知识场中，学科知识单元在不同的主题领域中运动。学科知识场中描述知识分布特征的物理量被定义为知识密度梯度，何荣利等通过1999-2003年的生物技术知识场的知识密度梯度分布图谱，指出在任何一个知识场中，集中区知识分布呈间断性变化，离散区知识分布呈连续性变化，从而构成了学科知识网络中知识分布的基本特征。这一特征是学科知识单元离散分布属性在学科知识网络中的进一步体现。任何一个学科知识网络中，知识均不可能存在单一的连续分布状态或者单一的间断分布状态，只能是连续性与间断性并存的分布状态。集中性或者离散性注重的是学科知识单元及各种数据资源实体数量上的多寡，它所表征的是一个分布范围。而间断性和连续性体现的不仅是数量的多少和范围的大小，而是知识质量的高低。在学科知识网络这样一个知识场中，知识密度梯度越大，则知识能就越大，知识质量越高；相反，知识密度梯度越小，知识能就越小，知识质量越低。

2　从知识生命周期理论视角看学科知识网络

生命周期来源于生物学，生物生命发展过程是由出生、成长到死亡等不同阶段构成的一个完整周期。知识的发展与生物的发展呈现出很大程度的相似性，知识和生物体一样具有生命周期，其发展过程一样具有阶段性。知识是随着社会实践的不断需求而产生的。新知识诞生后，会经历加工、存储、应用的过程，继而投入生产实践不断接受考察、验证，发挥其自身价值。知识在时间上从产生到消亡的过程，称为知识的生命周期。

知识生命周期包括从最初的知识生产到知识衰亡的所有环节。在知识创新过程中，知识经历产生前的投入期到投入使用后的成长期，然后是广泛普及的成熟期，最后是知识陈旧的衰老期，如图3所示：

假定图3为某一主题的知识生命周期，在一个学科领域内，学科的发展应当如图4的网络描述。

知识生命周期理论揭示了学科知识网络的知识源、知识生产和知识传播的技术规律。

首先，学科知识网络是知识源与广义知识仓库的有机结合。大量原始的粗糙数据在广义知识仓库知识的指导下做数据清洗，再进一步转换、集成，转换成具有面向主题的集成数据仓库数据；最后，由知识发现技术得到的知识充实广义知识仓库中的知识。其次，学科知识网络是知识产牛方法的多元化、智能化。最终，学科知识网络是知识的多方面传播、综合利用。

笔者从所建立的“生物信息学知识网络”中，析取了关键词17601个，建立205×205的共词矩阵。在共词矩阵的基础上，x轴为向心度，Y轴为密度做出战略坐标图。密度轴和向心度轴将整个图形分成四个象限，生物信息学知识网络对四个象限的主题进行不同层次的报导。

第一象限主题类目为蛋白质和生物，系统定期的报道国内外的文献题录及进展综述。

第二象限主题类目为克隆、技术和数据库，系统对这一

象限的类目提供专题报告。

第三象限主题类目为理论和功能，系统对于此象限的类目文献经常进行计量学的分析，预测其发展的趋势。向用户提供主题预测报告。

第四象限主题类目为药物、基因和应用，此象限的研究主题领域结构比较松散，研究尚不成熟(密度较低)，它与网络中其他研究结合紧密(向心度较高)，但其内部联系较弱，该领域的工作有进一步发展的空间，在整个生物信息学研究中具有较大的潜在重要性。如药物基因组学就是一门具有潜力的发展主题。所以，系统对这一主题给出了专门的跟踪报道。

在知识生命周期理论的指导下，生物信息学知识网络通过揭示不同象限的主题知识的不同演进阶段，实现了对不同主题知识的辨识、发展乃至转移，进而跟踪报导。

3　从知识链接理论视角看学科知识网络

主题知识链接网络。英国信息科学家伯特伦・布鲁克斯主张信息科学的实际工作应该组织世界-3的内容，信息科学的理论任务应该是对世界-2和世界-3相互作用的研究，以组织知识而不是文献。布鲁克斯描述信息和知识的最终公式是：

K(S)+N(K(E)+K(S))=K(S+S)………………

式中K(S)表示知识结构，K(E)表示知识元，N(K(E)+K(S))表示知识链接。公式的特点突出了知识元的独立性、知识的链接性和知识结构的完善性。它强调知识结构是一个比较完整的认知结构，知识结构的构成主要是独立的知识元链接。如图5表示：

我们将图5中的每一知识链接看成是特定学科领域内的某一主题的知识链接，则可以形成如图6的学科知识领域内的知识链接网络。知识链接理论反映了学科知识网络的客观规律，揭示了学科知识网络的本质。

知识元链接不仅为知识组织建立了知识地图，也为学科知识网络对知识的动态检索利用建立了语义知识导航系统。通过知识元链接，在知识仓库与知识元库之间以及在各自库内均形成了纵横交错的学科知识网络。如注释型链接，在知识元名称处提供该知识元内容解释；关联型链接，通过统计计算，对高频次共用同一知识元的知识单元进行链接。学科知识网络中的知识元链接、引文链接和相关文献链接正是知识链按理论中知识链接精髓的体现。

4　从知识地图理论视角看学科知识网络

知识地图所指的知识是知识资源，包括知识单元、人(如专家、知识工作者等)、技术、经验、政策等。这就从两个方面揭示了学科知识网络的本质：①一种知识资源目录及其目录内各知识款日之间相互关联的关联体系；②一个向导，指向的不仅是知识的存储地，而且还指向知识之间的关联结构。

知识地图理论揭示了学科知识网络中学科知识有序的客观规律，这种有序性表现在以下三个方面：

4.1　知识有序化以知识元为起点

知识元是知识的最小功能单元，知识单元为不再分解的量化科学概念。广义上，我们可以将知识单元看作不可再分的独立单位。各种知识元以不同的结构相结合形成了人们通常所说的知识。以知识基因为例，属于知识单元的一种，其研究的重点在于知识的稳定性、遗传与变异性，控制某一知识领域(学科、专业、研究方向)发育走向的能力以及从知识的进化方面探索知识的本质，为知识创新提供智力支持。知识发现和数据挖掘技术是一种从大量信息中发现和挖掘隐含的、未知的有用知识，是产生新知识的一种方式。通过对知识基因的研究，将知识基因按一定规律排列、组合、集成、协调和自适应之后，可以发现和挖掘隐含的、未知的、潜在的有用知识，使知识组织达到一个更高的境界。

4.2　知识有序化的过程为知识组织

知识组织以知识单元为起点，通过知识的概念及其词语表达，发掘信息深层次的内容。知识组织有两个层次：对知识单元本身进行描述和标引以及揭示知识节点之间的逻辑联系。第一个层次是信息组织的普遍特征和功能，是对知识信息分析与组织不可缺少和逾越的阶段。第二个层次才是知识组织的发展和进步方面。搜索引擎、超文本技术、数据挖掘、知识发现、专家系统、人工智能、元数据、xml语言、智能Agent技术等新兴的知识组织技术支持了知识组织的发展，使知识单元的描述和标引层面得到实现，并逐渐进入知识节点逻辑关系揭示的阶段。知识地图不仅仅能揭示知识的特征及存储地，通常也能揭示知识之间的关系。传统的知识组织技术也在不断改进，使得知识描述、知识标引和知识逻辑关系发展成为一个整体，一次性实现对知识的全部组织过程。

4.3　知识有序化的升华为知识创新

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然而，这些令人振奋的进展也随之产生了新问题，由基因编码的蛋白质与基因本身不同，其在生物体内的表达和功能具有复杂的动态性、时空性，以及1个基因对应多个蛋白质，即mRNA与蛋白质之间并非简单的一一对应关系，蛋白质的结构也不可能依靠DNA序列来解析。大量的新基因及蛋白质数据不断涌现，就需要重新认识这些基因与其所编码的蛋白质的结构及它们所执行的功能等，从而将各个蛋白质之间的上、下游关系和相互作用解释清楚。此外，蛋白质在生物体合成之后，对于蛋白质翻译后加工、修饰、蛋白质之间的相互作用、功能以及其运输、在生物体的组织和细胞定位、蛋白质结构的形成、代谢途径等都无法从基因组水平的研究上进行解释。所以，直接在蛋白质水平上的研究对于深入剖析生物体的运行机制具有重要的意义［5］。

在这个研究背景下，1994年MarcWilkins在意大利的二维凝胶电泳（Two－dimensionalgelelectrophoresis，2－DE）会议上首次提出了蛋白质组（Proteome）的概念［6］。它是指生物体的全部蛋白质组成及其表达方式。蛋白质组研究目前虽然尚处于起始阶段，但已经获得了很多重要的研究成果。当今蛋白质组学的主要任务是不断完善和更新蛋白质组研究技术和手段，大量进行蛋白质分析。在植物病理学的应用研究中，可以通过比较正常组织和疾病组织的蛋白质表达情况，鉴定出特异的病程相关蛋白质，而这些特异蛋白质也可以作标记来辅助选育抗病品种，从而将其应用于农业生产实践［7］。

1蛋白质组学研究手段

目前，蛋白质组的研究内容主要分2个方面。

一方面，通过双向电泳技术获得正常（健康）生理条件下的生物体、组织或某些特定细胞的蛋白质组电泳图谱，并将这些图谱数据作为待检测生物体、组织或某些特定细胞的参考电泳图谱。另一方面则是比较在非正常（疾病）生理条件下生物体蛋白质组所发生的变化。如蛋白质表达量的变化、组织表达特异性的变化、蛋白质翻译后修饰的变化以及在细胞或亚细胞水平上的定位变化等。通过对双向电泳图谱上具有显著差异表达的蛋白质的分析鉴定，可以对编码该蛋白质的基因进行研究，延伸对该基因功能及结构的了解，也可以为功能蛋白质组学的研究提供参考，甚至发现新的基因和蛋白质，完善已有基因组和蛋白质组数据库等［8］。目前，蛋白质组学的主要研究技术包括3个方面，即包括蛋白质的分离、鉴定技术和生物信息学技术。

1．1蛋白质分离技术

双向电泳技术作为目前蛋白质组学中应用最为广泛的实验技术，它具有实验流程成熟、分辨率高、重复性好的特点，是一种成熟的蛋白质组学研究技术［9］。双向电泳的基本原理是，根据所有蛋白质的等电点和分子量大小，进行2次电泳将其分离。双向电泳的第一向是等电聚焦（Isoelectricfocusing，IEF），即按照蛋白质的等电点进行分离，分为固相化pH梯度等电聚焦和载体两性电解质pH梯度等电聚焦2种，目前广泛采用预制胶条进行固相化pH梯度等电聚焦［10］。第二向是SDS－聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS－PAGE），即对蛋白质分子量的大小进行分离，一般采用垂直电泳或水平电泳。由于双向电泳利用了蛋白质的两个彼此不相关的而对蛋白质的性状又极其重要性质对其进行有效分离，因此该方法具有较高的分辨率，一般能分辨出2000个左右蛋白质点，最高可以达到11000个蛋白质点的分辨率［11］。

近年来，随着生命科学的不断发展，越来越多的交叉学科和实验技术也随之出现，如一些新的蛋白质分离方法，亲和色谱、多维色谱毛细管电泳等。这些新技术虽然不能完全代替双向电泳技术，但可以在一定程度上弥补双向电泳的一些不足。从目前的发展趋势来看，液相色谱－质谱联用已经成为发展较快的蛋白质组学分离技术之一，并越来越受到蛋白质组学研究者的关注。该技术最突出的优势是对生物体蛋白质组进行分析时的歧视效应大大减小，该技术可以同时实现蛋白质的分离和鉴定的在线联用，因此，液－质联用技术的发展有利于蛋白质组研究向高通量化和自动化的方向发展［12］。

然而，双向电泳技术作为最成熟的蛋白质组学研究方法，可以既快又全面地获取生物体蛋白质组变化的宏观信息，同时也可以较好地与后续的分析方法串联，从而有效地进行微观分析，并且该方法有很好的分离能力，分辨率较高，还具有一定的高通量优势［13］，因此，目前双向电泳技术仍然是蛋白质组学的核心技术之一。

1．2质谱技术

利用质谱技术对已通过双向电泳等技术分离的蛋白质进行鉴定是蛋白质组学研究中的关键步骤。20世纪80年代末，日本科学家田中耕一和美国科学家JohnBFenn分别开发出基质辅助激光解吸电离技术（matrixassistedlaserdesorptionionization，MALDI）［14］和电喷雾电离（electrosprayionization，ESI）［15］2种软电离技术，推动了生物质谱（Bio－MS）的发展，使传统的主要应用于微观物质研究的质谱技术的应用性发生了巨大的变革［13］。MALDI，ESI－MS等技术的出现促使双向电泳向与质谱兼容的方向发展，也推动了质谱仪的核心装置即质量分析器的改进，使生物质谱技术更有效地应用于蛋白质组的研究领域。用于蛋白质组研究的质谱分析仪有飞行时间、四极离子阱、傅立叶变换离子回旋共振、四极杆等几种选择［13］。生物质谱主要通过对蛋白质、多肽等的质量测定以及肽质量指纹图谱测定和氨基酸序列测定，对双向电泳技术分离的蛋白质点的定量蛋白质组进行分析、鉴定、蛋白质的翻译后加工、修饰以及蛋白质相互作用等研究。

目前，生物质谱被认为是高通量、高效进行蛋白质鉴定的首选工具之一，它与很多分离方法进行了有机的结合，并得到了广泛的应用，如与双向电泳、CE、多维色谱的联用或质谱本身的联用等，是复杂蛋白质样品分离分析时不可替代的方法。但在目前的应用中，该方法还存在一些技术上的瑕疵，如质谱的定量问题等。另外，近年来荧光双向差异凝胶电泳技术、激光捕获微切割技术（lasercapturemicrodissection，LCM）、表面增强激光解吸电离－飞行时间－质谱（surface－enhancedlaserdesorptionionizationtime－of－flightmassspectro－metry，SELDI－TOF－MS）和稳定同位素特征标签生物质谱技术等也得到了较快的发展和广泛的应用［16］。相信随着生物质谱和相关技术的不断完善和改进，这些方法必将会在蛋白质组学的研究中更好地发挥作用，不断满足高效、高通量和自动化鉴定、筛选蛋白质的需求。

1．3生物信息学

生物信息学是近几年发展起来的一门新兴的交叉学科，它由生物技术与计算机科学技术以及应用数学学科等有机组成。它通过对蛋白质组研究采用的试验方法（如双向电泳、质谱分析、色谱分析、酵母双杂交、蛋白质微量测序等）所获得的试验图谱、序列等数据进行统计、检索、分析等，以揭示这些数据中所蕴含的生物学意义，从而解释一些有规律的生命现象［17］。生物信息学在蛋白质组学中的的研究内容主要包括：大规模蛋白质组学试验数据的获得，将试验数据经过软件处理成具有生物学意义的试验结果，以及对试验结果分析、解释，最后将获得的信息进行以及对上述过程的管理等。

蛋白质数据库不仅标志着蛋白质组学的研究水平，也是蛋白质组学研究的基础。目前，蛋白质结构数据库主要是美国国家实验室的PDB（ProteinDataBank），蛋白质序列数据库主要是瑞士日内瓦大学的SWISS－PROT［18］。生物信息学技术的快速发展已为蛋白质组学研究提供了许多高效、便利的分析软件，尤其是蛋白质质谱鉴定软件和算法发展迅速，最近发展了一种分析技术，可以直接搜寻基因组数据库，对质谱数据进行基因注释和判断复杂的拼接方式，因此，生物信息学的进展为蛋白质组学、基因组学、生物芯片技术等生命科学的前沿领域的发展起了较大的推动作用［19］。可以预测，随着生物质谱技术在蛋白质组学研究中的更大规模的应用，规模化质谱分析会产生海量的数据，这将会有效促使更多更完善的数据库系统的建立［20］。

2蛋白质组学在植物病理学上的运用

植物蛋白质组学研究随着拟南芥和水稻等模式植物的基因组序列公布后逐渐活跃起来。植物抗病机制及抗病性研究仍是当今植物病理学和植物抗病育种研究的重要领域之一［21］。自然界中生长的植物时刻处于各种微生物的包围环境之中，其中绝大多数植物不被微生物所侵染，表现出抗病性，并在体内产生相应的病原物相关蛋白质（pathogenesis－relaedproteins，PR蛋白）来抵御微生物的入侵［22］。当病原菌侵染植物后，植物与病原物之间的相互作用是一个复杂动态过程，植物与病原物的识别、互作在特定的细胞、特定的时间、特定的组织或有机体中并非所有的蛋白质都表达，而是按照寄主植物防御反应的需要进行特异的表达和运转。蛋白质是生物体最终功能的执行者，由于DNA序列信息与蛋白质序列之间不是一一对应的关系，也不能说明蛋白质的翻译后加工、修饰。因此，植物与病原物之间互作的动态过程不能通过分析植物寄主或病原物的基因组信息来解释。所以，只有将蛋白质组学研究与基因组学的研究结果有机结合，才能更好地从分子水平解析寄主与病原物互作的内在机制，同时为植物的抗病育种研究提供理论依据。

2．1蛋白质组学在植物与病原物互作系统中的应用

植物蛋白质组学的发展必将对植物学科及植物病理学科的研究与发展产生重要的推动作用。由于蛋白质组学研究技术在植物学科上取得了重要的研究进展，有许多成功的研究应用案例，再加上蛋白质组学研究技术具有高分辨率、高通量的优势，很多学者已经将这门技术应用于植物病理学的研究，并已取得了较大的进展。

我国学者廖玉才等构建了大麦抗、感白粉病的近等基因系，并对1叶期的幼苗进行了白粉病的接种试验，对接种48h后的幼苗叶片进行了蛋白质组学分析，研究结果表明，抗病系诱导表达了在未接种对照中未出现的蛋白质点；而感病品系在pH6．0附近诱导表达的蛋白质明显增多，感病系在pH8．8处在蛋白质的表达量大幅提高，而且蛋白质种类也比抗病品系有所增加［23］，该研究也是蛋白质组学在植物病理学研究中早期的应用。陶全洲等在离体条件下，用双向电泳技术研究稻瘟病菌Magnaportheoryzae与水稻在接触反应初期阶段的蛋白质表达变化情况，以寻找可能参与寄主与病原物相互识别的病程相关蛋白质，研究结果表明，病原菌与寄主发生接触反应后，有2个组成型蛋白质被诱导表达，即该蛋白质在抗病品种和感病品种中都有表达，以此推测该蛋白可能参与寄主与病原物的接触时的信号识别等，在该研究中，还有2个蛋白质与孢子或菌丝体混合后下调或消失［24］。郑用琏等通过双向电泳技术研究了小麦在受到褐斑病菌浸染后，其诱导表达了2个特异性病程相关蛋白质，进行其氨基酸序列分析后，合成简并核酸探针，从蛋白质序列分析入手分析抗病相关基因，为从蛋白质水平到DNA水平的研究开创了新的研究思路，为该方向的研究提供了借鉴［25］。李跃建等用双向电泳技术研究了条锈菌侵入后小麦体内蛋白质的表达情况，研究发现抗小麦条锈病品种川麦107和感条锈病品种80－8在小麦条锈菌侵入后，体内蛋白质表达变化差异非常显著［7，26］。梁根云等运用双向电泳技术分析了2个小麦品种（川麦107和80－8）的未接种对照和条锈菌侵染发病14d后的叶片差异表达蛋白质，从双向电泳图谱上找到9个显著差异表达的蛋白质点，通过谱技术鉴定，获得6个蛋白质点的肽质量指纹图谱（PMF），通过网络数据库搜索、比对，有2个蛋白质点被鉴定，分别是与植物抗病性或代谢相关的蛋白质，即磷酸核酮糖激酶（Phosphoribulokinase，PRK）和脱氢抗坏血酸还原酶（Dehydroascorbatereductase，DHAR），表明这2个蛋白质在小麦与条锈病菌的互作过程中起到了重要的作用［27］。

国际上对于利用蛋白质组学研究植物病理相关问题的学者也较多。Marra利用蛋白质组学研究技术的高效率、高通量的优势，研究植物、病原菌和拮抗型木霉菌三者之间相互作用前后的蛋白质表达变化情况，对植物的抗病机制和拮抗木霉菌的拮抗机理进行了系统的研究［28］。该研究结果也为从系统上解析植物与病原微生物相互作用的机制提供了很好的参考研究模式。

2004年，Kim等使用双向电泳研究技术及其他的一些蛋白质组分离和鉴定手段，研究了水稻细胞和稻瘟病菌悬浮培养时，系统蛋白质的表达变化情况，并分别于悬浮培养后24、48h提取总蛋白质，通过双向电泳分离，并对来自6个不同基因的12种蛋白质进行了质谱鉴定，其中由稻瘟病菌诱导产生了类黄酮还原酶类蛋白和水稻病原菌相关蛋白10（Ricepathogenrelatedproteinclass10，PR－10）［29］。此后，Kim等又对接种有毒力和无毒力稻瘟病菌的水稻叶片进行了蛋白质组学研究，结果表明，在接种后的水稻叶片中，有8个蛋白质因稻瘟病菌的侵染诱导表达或表达增强，随后通过质谱技术分别鉴定了这8个诱导表达或表达量上升的蛋白质，分别是TLP、Glu1、PBZ1、PR－10、POX22．3、Glu3和2个RLK（receptor－likeproteinkinase）［30］。

与Kim等2004年的研究方法类似，Ndimba等和Chivasa等分别对拟南芥悬浮细胞在病原真菌（Fusarium）细胞壁分泌物诱导下的蛋白质表达变化情况，研究表明，在病原真菌细胞壁分泌物的诱导作用下，悬浮细胞外和细胞内的蛋白质表达变化差异显著，该研究系统探讨了拟南芥对病原菌侵染的抗病相关蛋白质的表达，以及与信号转导途径相关基因的表达变化［31－32］。Konishi等应用蛋白质组学研究方法，分别提取、分离和鉴定了受稻瘟病菌侵染后的水稻叶片中具有显著差异表达的蛋白质，发现蛋白质PR－5在病原菌侵染12h后被诱导表达，分析表明该蛋白的表达可能与寄主非专化性抗性反应相关［33］。Oh等对拟南芥悬浮细胞病原真菌互作过程进行了系统研究，结果表明，脂肪酶类分泌蛋白GLIP1的诱导表达与拟南芥的抗病性密切相关，研究分析认为，GLIP1蛋白可能是通过抑制病原真菌的分生孢子的活力使得拟南芥获得对病原真菌的抗病性［34］。Andrade等应用差异蛋白质组学方法，从花椰菜与黑腐病致病菌（Xanthomonascampestrispv．campestris）相互作用前后系统蛋白质表达模式的变化情况，对在拉丁美洲危害严重的黑腐病的发病机制进行了系统研究，结果表明分别有6个来自寄主植物和15个来自病原菌的差异表达蛋白质点被鉴定，这些与病程相关的蛋白质点的鉴定对于深入了解黑腐病发病分子机理及其在植物抗病育种上的应用奠定了基础［35］。

Trudy等用TCA沉淀法提取了马铃薯晚疫病菌Phytophthorainfestans菌丝培养液中的总蛋白质，经双向电泳分离后进行质谱鉴定，结果表明，有9个细胞外分泌蛋白的质谱鉴定结果与cDNAs所编码蛋白质的推测质谱数据相吻合［36］。该研究将蛋白质组学与基因组学的研究有机结合、相互验证，为后续相关的研究提供了新的思路。

很显然，应用蛋白质组学从生物体与病原物互作的系统水平研究病原菌与寄主植物相互作用的蛋白质表达变化用于植物病理学的研究具有很强的优势。这提供了一个直接研究植物病害系统的平台，通过对抗病品种和感病品种在病原菌胁迫下的蛋白质组数据进行对比分析，就可以从这个研究平台上直接的找出一些特异的病程相关蛋白质，并通过其他的分子生物学方法对其进行标记、鉴定和功能的预测分析，再将这些记与植物的抗病育种相结合，从而更好地为农业生产服务。

2．2蛋白质组学在植物病理学上应用的不足之处

随着功能基因组学与现代分子生物学研究方法的不断更新、完善和发展，蛋白质组研究技术的日益进步，以及大量的模式物种与病原物间相互作用研究体系的建立，许多与病原菌的致病性相关或与寄主的抗病反应相关的基因和蛋白质的功能和作用机理得到了很好的解释，这些研究结果也为全面了解植物抗病的分子机制及其在生产实践中的应用打下了基础。然而，蛋白质组学作为后基因组时代新兴交叉学科，当前还存在一些技术上的缺陷与不足尚待改进和完善。许多研究结果表明，在寄主植物－病原菌互作的过程中，一些小分子或者低丰度的蛋白质往往起到信号识别、传导、传递以及激活下游信号发生级联反应的关键作用。而在蛋白质组学分析过程中，受到蛋白质提取方法的限制，有较多低丰度蛋白质得不到相应的分离和鉴定。另一方面，有许多低丰度表达或低分子量蛋白点虽然具备显著差异表达特征，但却未得到成功鉴定，无法获得该类蛋白质点的相关结构及功能信息，而这些蛋白质却往往在互作过程中起到较为关键的作用。

除此之外，蛋白质的分离技术对于整个蛋白质组学的研究起到决定性的作用，在植物组织中，仍有许多的蛋白质如非水溶性蛋白质的提取成为是我们获得整个系统的蛋白质组的制约因素。因此，由于生物质谱技术的高度灵敏性，在蛋白质的提取和分离过程中，蛋白质的纯化与否严重影响了蛋白质组研究技术在植物病理学科尤其是植物与病原物互作的相关研究。此外，蛋白质的提取、分离技术还有待于进一步的提高和完善。蛋白质组学研究与功能基因组学密息息相关，目前，蛋白质组学的研究领域还相对狭窄，除人类医学领域外，蛋白质组学分析技术仅在拟南芥、水稻等少数完成基因组序列分析的模式生物中得到了较为广泛的应用，而对于其他生物尚处于起步阶段。因此，基因组数据库的不完整也成为限制蛋白质组学研究的瓶颈之一，迫切需要各类重要物种基因组数据库的不断补充和完善来扩充该学科的应用范围。

对于蛋白质的分离技术而言，虽然双向电泳具有不可替代的优势，但是其规模化有待于进一步加强，二维凝胶电泳染色转移等环节操作困难费时，又有操作中分离容量的先天限制，再加上极酸、极碱、低丰度、非水溶性等蛋白质均难以呈现，样品中高盐离子浓度、蛋白质的定量等以及高质量蛋白质的制备等方面都有待于进一步的提高和完善。蛋白质的生物信息学研究，虽然已有一定范围的应用，也仍困难重重。因此，国际上开始重视研究以酵母双杂交技术和色谱－电泳－质谱为主的技术平台，用于研究蛋白质连锁群和蛋白质功能网络系统，但受限于其操作的复杂性，仍缺乏快速、高效、高通量的技术手段获取复杂蛋白质相互作用的多维信息。

3结语与展望